Metilen Mavisi ve Bipolar Bozukluk: Klinik Araştırmaların İncelenmesi

Kısa özet

Metilen mavisi, bipolar bozuklukta çoğu kişinin düşündüğünden daha uzun süredir araştırılmaktadır; bu çalışmalar, araştırmacıların lityuma alternatifler ve ek tedaviler aradığı 1970'lerde başlamıştır. Toplam kanıt birikimi küçüktür: bir açık etiketli olgu serisi, geçmişte yapılmış iki kontrollü çalışma ve bir modern randomize çapraz geçişli çalışma. Bu çalışmaların ortak bulgusu, metilen mavisi mevcut tedaviye eklendiğinde depresif ve rezidüel belirtilerde iyileşme görülmesidir. Hiçbir çalışma antimanik bir etki göstermemiş ve hiçbirinde belirgin bir mani geçişi sinyali ortaya çıkmamıştır; ancak örneklemler, geçiş konusunu açıklığa kavuşturamayacak kadar küçüktür. Bu bileşiği değerlendiren herkes, bunları monoterapi kanıtı olarak değil, ek tedavi çalışmaları olarak okumalı ve uygulamaya yönelik herhangi bir sonuca varmadan önce etkileşim uyarılarını dikkate almalıdır.

Bipolar bozukluk neden erken dönemde ilgi çekti?

Araştırmaların gerekçesi, metilen mavisinin geleneksel bir duygudurum dengeleyiciye benzemesi değildi. Yapısal olarak fenotiyazinlere benzer ve ilk araştırmacılar, plazmadaki vanadatı daha az aktif bir forma indirgeyerek duygudurum döngülerinde rol oynadığı düşünülen sodyum-potasyum ATPaz aktivitesini değiştirebileceğini öne sürmüştür. Kavramın ilk sınaması olarak Naylor ve çalışma arkadaşları, sürekli döngü yaşayan iki hastayı tedavi etmiş ve daha uzun ötimik dönemler gözlemlemiştir; bu bulgu sonraki tüm çalışmalara zemin hazırlamıştır. Howland'ın psikiyatride metilen mavisinin tarihine ilişkin anlatısı, bileşiğin fenotiyazin öncülünden deneysel psikotrop maddeye uzanan yolunu izleyerek bu çalışmayı bağlamına yerleştirir.

Daha sonraki mekanizma çalışmaları, gerekçeyi mitokondriyal işlev ve redoks dengesi etrafında yeniden şekillendirmiştir. Aile çalışmaları, ölüm sonrası gen ekspresyonu bulguları ve bipolar benzeri fenotipi lityuma kısmen yanıt veren POLG1 mutant fare gibi hayvan modelleri, mitokondriyal işlev bozukluğunun bipolar bozuklukta rol oynayabileceğine işaret etmiştir. Alda'nın nöropsikiyatrik bozukluklarda metilen mavisine ilişkin 2019 tarihli derlemesi, bileşiğin elektron taşıma zincirindeki bloke olmuş noktaları aşarak elektron aktarabilmesinin ve reaktif oksijen türlerinin sızıntısını azaltabilmesinin, onu mitokondriyal bir modülatör olarak yeni hipotezler geliştirmek açısından değerli kıldığını savunur. Ayrı bir antidepresan adayı olarak metilen mavisi derlemesi, mekanizma tablosuna MAO-A inhibisyonunu, nitrik oksit sentaz ve guanilat siklaz blokajını ve antiinflamatuvar etkileri ekler. Ancak mekanizmalar birer hipotezdir. Klinik açıdan önemli olan, çalışmaların neyi ve hangi koşullarda ölçtüğüdür.

Çalışmalar, tek tek

Narsapur ve Naylor olgu serisi: tedaviye dirençli hastalar, açık etiketli tedavi

İlk rapor, kronik veya ağır hastalığı olan 24 hastaya, birkaç günden bir yıldan uzun sürelere kadar değişen dönemlerde, günlük 200 veya 300 mg metilen mavisinin ek tedavi olarak verildiği kontrolsüz bir seriydi. On dokuz hastada bipolar (manik-depresif) hastalık vardı ve bu 19 hastanın 14'ünde kesin iyileşme olduğu değerlendirildi; bu, yüzde 74'lük bir yanıt oranıdır. Bipolar tanısı belirsiz kabul edilen üç hasta ise yanıt vermedi.

Bunu etkililik verisi olarak değil, hipotez oluşturma çalışması olarak değerlendirin. Randomizasyon, körleme veya standartlaştırılmış bir ölçek yoktu ve mevcut ilaç tedavileri eksik bildirilmişti. Tedaviye dirençli hastalardan oluşan açık etiketli bir serideki yüzde 74'lük oran, farmakoloji kadar gözlemcinin değerlendirmesini ve hasta seçimini de yansıtır.

Naylor ve ark. 1986: lityumla birlikte iki yıllık çapraz geçişli koruyucu tedavi

Bu, ilk çalışmaların en iddialısıydı: bipolar hastalığı olan 31 hastada yürütülen, iki yıllık, çift kör, randomize çapraz geçişli bir çalışma. Her katılımcının, rastgele belirlenen sırayla, bir yıl boyunca günlük 300 mg ve diğer yıl boyunca günlük 15 mg alması planlanmıştı. Karşılaştırıcı olarak 15 mg doz seçilmişti; bunun başlıca nedeni, idrarda oluşan renk değişikliğinin gerçekten etkisiz bir plaseboyla körlemeyi olanaksız kılmasıydı. Önemli bir nokta, her katılımcının çalışma boyunca lityum kullanmaya devam etmesiydi; dolayısıyla bu, başından itibaren ek koruyucu tedavi çalışmasıydı.

31 katılımcının on yedisi her iki yılı da tamamladı. Çalışmayı tamamlayanlarda depresif belirtiler, 300 mg kullanılan yılda 15 mg kullanılan yıla kıyasla anlamlı derecede daha hafifti; manik belirtilerin şiddeti ise dozlar arasında farklılık göstermedi. Çalışma sırasındaki hastaneye yatış oranlarının çalışma öncesine göre daha düşük olduğu bildirildi; ancak Alda'nın sonraki derlemesi, bunun 15 mg kullanılan dönemlerde de geçerli olduğunu belirterek yorumlamayı güçleştirir. Araştırmacılar da zayıf yönleri vurgulamıştır: küçük örneklem, yüzde 45'lik katılımcı kaybı, basit değerlendirme ölçekleri, körlemenin güvenilirliğine ilişkin kuşkular ve 15 mg dozun farmakolojik olarak etkisiz olup olmadığına ilişkin belirsizlik. Aşağıda açıklandığı gibi, son kaygının isabetli olduğu sonradan görülmüştür.

Naylor'ın düşük doz depresyon çalışması: “plasebo” neden aktif olabilir?

Daha sonra yapılan üç haftalık, çift kör bir karşılaştırmada, ağır depresif hastalığı olan 35 hastada günlük 15 mg doz etkisiz plaseboyla karşılaştırılmış ve metilen mavisinin anlamlı derecede üstün olduğu bulunmuştur. Bu, bipolar bozukluk çalışması değil, çoğunluğu unipolar depresyon hastalarından oluşan bir kohorttu; dolayısıyla bipolar kanıtlar arasında değil, genel depresyon kanıtları kapsamında değerlendirilmelidir. Bipolar bozuklukla ilgilenen okurlar için önemi yöntemle ilgilidir: her iki çapraz geçişli çalışmada karşılaştırıcı olarak kullanılan 15 mg doz, kendi başına etkisiz plasebodan üstün bulunmuştu. Bu nedenle 15 mg'a karşı ölçülen herhangi bir tedavi farkı, hiçbir şey verilmemesine kıyasla oluşacak tam farkı muhtemelen olduğundan küçük gösterir; aynı zamanda geçmişteki bu iki çalışmanın hiçbirinde gerçek bir plasebo kolu bulunmadığı anlamına gelir.

Alda ve ark. 2017: modern ek tedavi çapraz geçişli çalışması

Bugüne kadarki en titiz çalışma, bipolar I veya II bozukluğu ve rezidüel belirtileri olan 37 yetişkini, çapraz geçişli tasarımda her biri 13 hafta süren günlük 195 mg ve günlük 15 mg metilen mavisi tedavilerine randomize etmiştir. Bu açıkça bir ek tedavi çalışmasıydı: her katılımcı en az üç aydır sabit lamotrijin tedavisi altındaydı ve buna devam etti; ayrıca sabit dozlarda lityum, divalproeks, antipsikotik ve antidepresan kullanımına izin verildi. Çalışma PubMed 27284082 kaydında yer almaktadır. Başlangıç belirtileri hafif ile orta düzeydeydi; ortalama Hamilton depresyon puanları yaklaşık 7.6, Montgomery-Asberg puanları ise yaklaşık 12.7 idi.

Depresyon ve anksiyete ölçümlerinde sonuçlar 195 mg lehineydi. Çalışmayı tamamlayanlarda etki büyüklükleri Hamilton depresyon ölçeğinde yaklaşık 0.71, Montgomery-Asberg ölçeğinde 0.80 ve Hamilton anksiyete ölçeğinde 0.79 idi; her biri istatistiksel olarak anlamlıydı. 37 hastanın tümünde son gözlemin ileri taşınması yöntemiyle yapılan analiz de benzer anlamlı sonuçlar verdi. Mani puanları düşük ve sabit kaldı; tedavinin bu puanlar üzerinde etkisi görülmedi. Bilişsel test bataryası da sözel bellek, yürütücü işlev veya dikkat ölçümlerinde anlamlı bir yarar göstermedi. On katılımcı, bipolar belirtilerin kötüleşmesi, anksiyete, sıvı tutulumu ve onamın geri çekilmesi gibi nedenlerle çalışmadan ayrıldı. İstenmeyen etkiler çoğunlukla idrar yaparken geçici yanma, gastrointestinal rahatsızlık ve baş ağrısıydı.

Klinik çalışma tablosu: gerçekte neler sınandı?

Bulguların örüntüsünü dürüstçe okumak

Sınırlılıklar hesaba katıldığında üç gözlem geçerliliğini korur. Birincisi, etkinin yönü tutarlıdır: her iki kontrollü bipolar çalışmada da daha yüksek dozla depresif ve rezidüel belirtiler iyileşmiş, modern çalışmada orta düzeyde etki büyüklükleri görülmüştür. İkincisi, bu literatürdeki hiçbir bulgu antimanik bir iddiayı desteklememektedir. Özellikle maniyi inceleyen çalışma olumsuz sonuçlanmış, çapraz geçişli çalışmalar da mani açısından fark bulmamıştır. Bu, antimanik etkililiğin gösterilmemesidir; duygudurumun her iki kutbunda dengelenme olduğuna ilişkin kanıt değildir. Üçüncüsü, tedaviyle ortaya çıkan bir mani sinyali görülmemiştir, ancak bu ifadenin kanıt değeri sınırlıdır. Başlangıçtaki mani puanları sıfıra yakındı ve tedaviye maruz kalan örneklemler yalnızca birkaç düzine kişiden oluşuyordu; bu nedenle bu çalışmalar klinik açıdan önemli büyüklükte bir geçiş riskini saptayamazdı. Doğru ifade, geçiş riskinin dışlandığı değil, geçiş sinyalinin gözlenmediğidir.

Tüm kanıt birikimini etkiledikleri için iki yöntemsel sorunun altını çizmek gerekir. Metilen mavisi idrarın rengini değiştirdiğinden, her çapraz geçişli çalışmada körleme yapısal olarak zayıflamıştır; düşük doz karşılaştırıcı, etkisiz olduğu varsayılarak tam da bu etkiyi taklit etmek için seçilmiştir. Ancak bu varsayım geçersiz çıkmıştır: düşük doz, depresyonda etkisiz plasebodan üstün bulunmuştur. Bu da temel karşılaştırmaların ilaç-plasebo testleri değil, potansiyel olarak aktif iki rejim arasındaki doz karşılaştırmaları olduğu anlamına gelir. Bu şekilde ölçülen etki büyüklüklerini yorumlamak güçtür ve bunlar standart plasebo kontrollü antidepresan çalışmalarıyla birleştirilemez.

Burada kapsamı korumak önemlidir. Bunlar bipolar bozukluğa özgü sonlanım noktaları olan bipolar çalışmalardır ve diğer hasta gruplarından gelen kanıtlarla karıştırılmamalıdır. İlgili diğer literatürlerle ilgilenen okurlar, anksiyete bulgularını, biliş araştırmalarını ve güvenlilik ve etkileşim profilini ayrı ayrı incelemelidir; çünkü her biri farklı çalışma tasarımları ve risk değerlendirmeleri içerir.

Bipolar bozuklukta çoklu ilaç kullanımının güvenlilik bağlamı

Sıklıkla serotonerjik ilaçlar reçete edilen bipolar hastalar açısından iki uyarı doğrudan önem taşır. Metilen mavisi ve metaboliti Azure B, güçlü, geri dönüşümlü MAO-A inhibitörleridir; SSRI'lar, SNRI'lar ve diğer serotonerjik ilaçlarla birlikte kullanılmaları serotonin sendromunu tetikleyebilir. Yayımlanmış toksisite olgularının neredeyse tamamı intravenöz metilen mavisiyle ilişkiliydi ve modern bipolar çalışmada 37 katılımcının 20'sinde antidepresan kullanımına izin verilmesine rağmen serotonerjik bir olay görülmedi. Ancak bu sınırlı deneyim, etkileşim uyarısını geçersiz kılmaz; intravenöz ürünün güncel ürün bilgisinde bu konuda kutulu bir uyarı bulunmaktadır. Ayrıca glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği bir kontrendikasyondur; çünkü metilen mavisi hemolizi tetikleyebilir ve modern çalışma bu hastaları dışlamıştır. Bu ilaçları birlikte kullanan herkesin klinisyen gözetiminde olması gerekir; burada söz konusu olan, zararsız bir takviye etkileşimi değil, ciddi sorunlara yol açabilen farmakolojik etkileşimlerdir.

Bu sorunun geldiği nokta

Bipolar bozuklukta metilen mavisine ilişkin literatür, küçük, eski ve olası yarara işaret eden bir çalışma birikimi ile kayda değer bir modern pilot çalışmadan oluşur. Dürüst özet şudur: günlük yaklaşık 195 ila 300 mg metilen mavisi ek tedavi olarak kullanıldığında, küçük örneklemlerde depresif ve rezidüel belirtileri tekrar tekrar hafifletmiş, bir çalışmada anksiyete açısından olumlu bir sinyal göstermiş, bilişsel yarar veya antimanik etki göstermemiş ve bu örneklem büyüklüklerinin saptayabileceği bir mani geçişi sinyali ortaya çıkarmamıştır. Gerçek plasebo kontrolü, akut bipolar depresyon hasta grupları, önceden belirlenmiş mani geçişi izlemi ve yeterli körleme prosedürleri içeren daha büyük çalışmalar yapılmamıştır. Bunlar yapılana kadar metilen mavisi, bu bağlamda araştırma aşamasındaki bir ek tedavi olarak kalacaktır: daha fazla araştırılmaya yetecek kadar ilgi çekici, ancak sonuçlara dayanak oluşturamayacak kadar sınırlı kanıta sahip.