Methemoglobinemi için metilen mavisi: hastanede kullanımı

Dudakları arduvaz renginde olan, hızlı nefes alan ve sorulara yavaş yanıt veren bir hasta gelir. Monitör oksijen satürasyonunu yüzde 85 gösterir. Hemşire verilen oksijeni artırır. Değer değişmez. Kan alınır; çikolata kahverengindedir ve havayla temas ettiğinde de kahverengi kalır. Bu olay dizisi, methemoglobineminin metilen mavisiyle tedavisine giden klasik başlangıç tablosudur ve bu durumun hem aileleri hem de cihazları neden yanılttığını gösterir.

Sorun akciğerlerde değildir. Hemoglobinin içindeki demirdedir.

Aynı demir atomunun iki durumu

Her hemoglobin molekülü, Fe2+ olarak gösterilen ferro durumda demir taşır. Demir bu durumdayken akciğerlerde oksijene bağlanır ve dokularda onu serbest bırakır. Oksidan kimyasallar bu demirden bir elektron daha kopararak onu ferrik duruma, Fe3+ biçimine dönüştürebilir. Ortaya çıkan pigment methemoglobindir. Ferrik demir oksijene bağlanamaz; daha da kötüsü, aynı molekülde kalan ferro bölgelerin oksijeni daha sıkı tutmasına neden olur. Böylece ihtiyaç duyulan yerlerde daha az oksijen serbest bırakılır.

Sağlıklı kanda methemoglobin yaklaşık yüzde 1'in altında tutulur, çünkü bir onarım enzimi sürekli çalışır. Ana onarım yolu NADH ve sitokrom b5 redüktaz kullanır; bu yol, alyuvardaki normal glikolizle beslenir. Yedek bir yol NADPH kullanır, ancak olağan koşullarda çok az iş yapar. Belirtiler kabaca methemoglobin yüzdesine paralel seyreder; yine de anemi veya kalp ve akciğer hastalıkları daha düşük bir değeri tehlikeli hâle getirebilir. Yüzde 10 ila 20 civarındaki değerler görünür siyanoza ve yorgunluğa neden olabilir. Yüzde 30'un üzerindeki değerler sıklıkla baş ağrısı, nefes darlığı ve bilinç bulanıklığına yol açar. Yüzde 70'e yakın değerler çoğu zaman ölümcüldür. Bu sayılar kesin sonuç vaat eden eşikler değil, aralıklardır; çünkü önemli olan yalnızca laboratuvar değeri değil, dokulara oksijen ulaştırılmasıdır.

Yaygın edinsel tetikleyiciler arasında dapson, nitritler ve nitratlar, anilin bileşikleri ile benzokain ve prilokain gibi lokal anestezikler bulunur. Doğuştan enzim eksiklikleri de vardır, ancak nadirdir. Hastanede görülen vakaların çoğu edinseldir; bu da tedavinin ilk adımının her zaman maruziyeti durdurmak olduğu anlamına gelir.

Hastanelerin yararlandığı taşıyıcı

Metilen mavisi oksijen sağlamaz. Elektron taşınmasını sağlar. Alyuvarın içinde bir enzim, NADPH kullanarak mavi boyayı renksiz biçimi olan lökometilen mavisine indirger. Bu renksiz biçim daha sonra ferrik demire enzimatik olmayan bir yolla elektron aktarır, hemoglobindeki demiri yeniden ferro duruma getirir ve mavi biçimine döner. Boya bu döngüyü tekrarlar. Aktarımın kendisi, metilen mavisinin vericiler ile alıcılar arasında elektronları nasıl taşıdığı üzerinden anlatılır; renksiz indirgenmiş biçim ise metilen mavisi ile lökometilen mavisinin karşılaştırılmasında açıklanır.

Bu mekanizma, konuyla yeni tanışanları şaşırtan iki sınırlamayı açıklar. Birincisi, taşıma döngüsü NADPH gerektirir ve alyuvardaki NADPH, glukoz-6-fosfat dehidrogenaza, yani G6PD'ye bağlıdır. G6PD eksikliğinde boya, kendi oksidan stresini de eklerken aktif biçimine dönüşemeyebilir. Bu nedenle hastanede kullanılan ürünün reçeteleme bilgisinde G6PD eksikliği bir kontrendikasyon olarak listelenir. İkincisi, metilen mavisi yüksek toplam dozlarda kendisi de bir oksidandır. Toplamda kg başına yaklaşık 7 mg aşıldığında veya tekrarlanan dozlarda bazen daha düşük miktarlarda, methemoglobini artırabilir ve alyuvarları onarmak yerine parçalayabilir. Daha fazla boya, daha güçlü bir kurtarma etkisi demek değildir. Doz aralığı bilinçli olarak dardır.

Neden ilk akla gelen test yanıltır

Aileler sıklıkla evde yapabilecekleri bir metilen mavisi testi arar. Böyle bir test yoktur. Bu ifade genellikle methemoglobinemi şüphesinde yapılan tanısal değerlendirmeyi anlatır ve bu değerlendirme laboratuvarda yapılmalıdır.

Standart nabız oksimetreleri ışığın yalnızca iki dalga boyunu okur. Methemoglobin arttıkça bu iki dalga boyundaki soğurma birbirine yaklaşır ve gösterilen satürasyon, gerçek durumdan bağımsız olarak yaklaşık yüzde 85'e yönelir. Ek oksijen bu değeri düzeltmez, çünkü sensör asıl sorunu ölçmemektedir. Arteriyel oksijen basıncı, PaO2, aynı anda normal görünebilir; çünkü hemoglobinin taşıdığı oksijeni değil, plazmada çözünmüş oksijeni ölçer. Bu nedenle satürasyonu PaO2'den hesaplayan bir kan gazı analiz cihazı, hastada siyanoz devam ederken güven verici bir değer bildirebilir. Parmak probunun ölçümü ile hesaplanan arteriyel değer arasındaki, çoğu zaman 5 yüzde puanından fazla olan farka satürasyon farkı denir. Bu bir ipucudur, tanı değildir.

Tanının doğrulanması, kan örneğinde methemoglobini doğrudan ölçen çok dalga boylu ko-oksimetri gerektirir. Oksijenlendiğinde rengi açılmayan çikolata kahverengisi kan da aynı duruma işaret eder. Methemoglobinemi için her tedavi kararı bu ölçüm ve belirtilerle başlar; hiçbir zaman yalnızca nabız oksimetresine dayanmaz.

Reçeteleme bilgisine göre gözetim altında tedavi nasıl uygulanır

Bu bölüm, klinisyenler tarafından uygulanan reçeteli bir enjeksiyonu anlatır. Ağızdan kullanım rehberi değildir ve bu ayrıntıların hiçbiri tüketici kullanımına yönelik satılan damla veya kapsüllere uyarlanamaz.

Güncel metilen mavisi enjeksiyonu reçeteleme bilgisi, yetişkinlerde ve çocuklarda edinsel methemoglobinemi tedavisini, 5 ila 30 dakika içinde intravenöz yoldan verilen kg başına 1 mg olarak tanımlar. mL başına 5 mg içeren standart ürünle bu, kg başına 0.2 mL'ye karşılık gelir. Bir saat sonra methemoglobin yüzde 30'un üzerinde kalırsa veya belirtiler sürerse, kg başına 1 mg'lık ikinci bir doz uygulanabilir. İki doz sorunu çözmezse reçeteleme bilgisi, klinisyenleri üçüncü doz yerine alternatif tedaviye yönlendirir.

Uygulama ayrıntıları önemlidir. Kullanılan damar yolu işlevsel bir intravenöz yol olmalıdır; enjeksiyon asla deri altına yapılmamalıdır. Çözelti, özellikle çocuklarda uygulama yerindeki ağrıyı azaltmak için yüzde 5 dekstroz içeren 50 mL çözeltiyle seyreltilebilir ve gecikmeden kullanılmalıdır. Klorür boyanın çözünürlüğünü azalttığı için sodyum klorür çözeltileriyle seyreltilmemelidir. Kullanılmayan kısımlar atılır ve çözelti kullanılmadan önce incelenir.

Üç uyarı, hastanedeki her kararı şekillendirir. Kutulu uyarı serotonin sendromuyla ilgilidir; metilen mavisi, SSRI'lar, SNRI'lar, MAO inhibitörleri, bazı opioidler ve dekstrometorfan gibi serotonerjik ilaçlarla bir araya geldiğinde bu sendrom ölümcül olabilir. Hastalara son dozdan sonraki 72 saat boyunca bu tür ilaçları almamaları söylenir. Birlikte kullanımdan kaçınılamıyorsa reçeteleme bilgisi, yakın gözlem altında mümkün olan en düşük dozun kullanılmasını ister. Serotonin etkileşimleri, metilen mavisinin ilaç etkileşimleri ve serotonin sendromu yazısında ele alınır. İkinci uyarı hemolizdir: Heinz cisimcikleri, artan indirekt bilirubin, azalan haptoglobin ve bir gün sonra ya da daha geç ortaya çıkabilen, transfüzyon gerektirebilen anemiyle birlikte alyuvarların parçalanması. Üçüncüsü, dapson veya anilin türü maruziyetlerde ve G6PD eksikliğinde görülen etki kaybı ya da methemoglobin düzeyinin yeniden yükselmesidir; reçeteleme bilgisi bu durumda da alternatif tedaviye işaret eder. Böbrek fonksiyon bozukluğu kullanımı yasaklamaz, ancak orta ila ağır bozuklukta tedavi kg başına 1 mg'lık tek dozla sınırlıdır. Yetişkinlere ilişkin reçeteleme bilgisi veri kümesindeki advers olaylar arasında baş ağrısı, bulantı, ishal, düşük potasyum ve magnezyum düzeyleri, kas seğirmeleri ve nöbet benzeri olaylar bulunur; 31 hastadan birinde ciddi bir nöbet benzeri olay görülmüştür. Boya ayrıca infüzyondan sonra nabız oksimetresi ölçümlerini gerçekte olduğundan düşük gösterir; bu nedenle klinisyenler bunun yerine ko-oksimetriyi ve belirtileri izler.

Destekleyici bakım da eşzamanlı yürütülür: yüksek akımlı oksijen, hava yolu ve dolaşım desteği, glukoz düzeyinin düzeltilmesi ve gözlem. Belirti vermeyen hafif vakalar, tetikleyici ortadan kaldırıldığında düzelebilir. Yaygın olarak belirtilen eşiklere göre, belirtileri olan hastalar yaklaşık yüzde 20'den itibaren veya dokulara oksijen ulaştırılması zaten bozulmuşsa yüzde 10 ila 20 aralığından itibaren tedavi edilir; belirti vermeyen hastalarda ise yaklaşık yüzde 30'dan itibaren tedavi değerlendirilir. Ağır belirtiler, laboratuvar değeri beklenmeden tedavi edilir. Metilen mavisi kullanılamadığında veya etkisiz kaldığında askorbik asit, değişim transfüzyonu ve hiperbarik oksijen kurtarma seçenekleridir; ancak askorbik asit çok daha yavaş etki eder. Herhangi bir enjekte edilebilir ürünün saflık belgeleri, üretimle ilgili ayrı bir konudur ve metilen mavisi analiz sertifikası nasıl okunur yazısında açıklanır.

Benzokain ve diş çıkarma jeli sorusu

Tüketici aramalarının büyük bir kısmı, ağızda kullanılan bir benzokain jeli veya spreyi uyguladıktan sonra dudaklarda mavileşme ya da oksimetrede düşük bir değer gören ebeveynlerden gelir. Üç aşama birbirinden ayrı tutulmalıdır.

Maruziyet şüphesi, evdeki aşamadır. Benzokain bilinen bir oksidan tetikleyicidir. Düzenleyici kurumlar, benzokaine bağlı methemoglobineminin ağır olabileceği ve diş çıkarma ağrısındaki yararının sınırlı olduğu gerekçesiyle, reçetesiz satılan ağızda kullanılan benzokain ürünlerinin diş çıkarma için veya 2 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmaması gerektiği konusunda uyarıda bulunmuştur. Ürünün kullanımını durdurun; zamanı ve miktarı, olağan dışı solukluk, dudaklarda ve tırnak yataklarında gri veya mavi renk, nefes darlığı, olağan dışı uyku hâli ya da yetersiz beslenme gibi belirtileri not edin ve gecikmeden acil değerlendirme için başvurun. Evde hiçbir biçimde metilen mavisi vermeyin. Evde uygulanacak bir doz ve bu durumu dışlayan bir ev testi yoktur.

Tanı, hastanedeki aşamadır. Klinisyenler ko-oksimetriyle tanıyı doğrular, dapson, nitritler ve anilin bileşikleri dâhil tüm oksidan maruziyetlerini gözden geçirir ve tek bir değeri ayrı ele almak yerine belirtileri ve dokulara oksijen ulaştırılmasını değerlendirir.

Gözetim altında tedavi, yukarıda anlatılan hastane servisindeki aşamadır. Tetikleyicinin benzokain olup olmaması doz tablosunu değiştirmez. Güncel enjeksiyon reçeteleme bilgisi benzokaini özel olarak adlandırmaz; benzokaine bağlı bir vaka edinsel methemoglobinemi kapsamına girer ve G6PD, böbrek fonksiyonu ve serotoninle ilgili kontrolleri de içeren aynı gözetimli protokolle yönetilir.

Metilen mavisi ne zaman çözüm değildir

G6PD eksikliği biliniyorsa çözüm değildir. Reçeteleme bilgisindeki iki doz etkisiz kaldıktan sonra veya methemoglobinemi yeniden yükseldiğinde çözüm değildir; bu yeniden yükseliş, dapson gibi ilaçların emiliminin devam ettiğine işaret eder. Koruyucu amaçla, rutin bir takviye olarak veya kimyasal maruziyetin ardından evde uygulanacak bir çare olarak çözüm değildir. Yüksek dozda ya da tekrarlanan kullanım, düşürmesi amaçlanan değeri artırabilir ve hemoliz bir gün sonra, hasta artık evdeyken ortaya çıkabilir. Bu gecikmiş risk, hastanelerin hastaları hızla taburcu etmek yerine gözlem altında tutmasının nedenlerinden biridir.

Gerçekçi özet kısadır. Methemoglobinemi, oksitlenmiş demirin oksijen taşıyamadığı bir durumdur. Metilen mavisi, hücrenin NADPH üretebilmesi ve dozun reçeteleme bilgisindeki dar tedavi sınırları içinde kalması koşuluyla, alyuvarların bu demiri indirgemesine olanak veren bir elektron taşıyıcısıdır. Daha basit monitörler yanıltıcı olduğu için tanı ko-oksimetri gerektirir. Dekstroz seyrelticisinden serotoninle ilgili ilaç öyküsüne ve ilaç dolabındaki benzokain tüpüne kadar diğer her şey, bu tek taşıma döngüsüne hizmet eden ayrıntılardır.