เมทิลีนบลูกับสุขภาพหัวใจ: การศึกษาเนื้อเยื่อ แบบจำลองสัตว์ และบริบททางคลินิก

ผู้อ่านคนหนึ่งพบข้อความสองเรื่องในสัปดาห์เดียวกัน เรื่องหนึ่งระบุว่าเมทิลีนบลูเพิ่มการหายใจของไมโทคอนเดรียในหัวใจหนูที่เป็นเบาหวาน อีกเรื่องระบุว่ามีการใช้สารนี้ในโรงพยาบาลในช่วงการผ่าตัดหัวใจ จึงเป็นธรรมดาที่จะอนุมานว่าเมทิลีนบลูมีประโยชน์ต่อหัวใจในภาวะหัวใจล้มเหลว หรือช่วยปกป้องหัวใจโดยทั่วไป

การอนุมานเช่นนั้นนำแนวคิดสามเรื่องที่แยกจากกันมาปะปนกัน เรื่องแรกคือผลทางชีวเคมีภายในไมโทคอนเดรียที่แยกออกมา เรื่องที่สองคือการเปลี่ยนแปลงทางเคมีของเนื้อเยื่อนอกร่างกาย เรื่องที่สามคือผลลัพธ์ทางคลินิกในผู้ป่วย เช่น อาการลดลง ไปโรงพยาบาลน้อยลง หรือมีชีวิตรอดนานขึ้น แต่ละเรื่องมีหลักการทำงานของตนเอง ผลที่พบในระดับหนึ่งไม่ได้ถ่ายทอดไปสู่อีกระดับโดยอัตโนมัติ

บทความนี้จะแยกระดับเหล่านั้นออกจากกัน โดยทบทวนงานศึกษาไมโทคอนเดรียหัวใจ งานศึกษาเนื้อเยื่อหัวใจและหลอดเลือดมนุษย์ งานศึกษาในสัตว์ทั้งตัว และบริบทเฉพาะในโรงพยาบาลที่เมทิลีนบลูส่งผลต่อระบบไหลเวียนโลหิต

ตารางสรุปหลักฐานด้านหัวใจ

ตารางนี้เป็นแผนที่หลักของหัวข้อนี้ โดยแยกการเตรียมเนื้อเยื่อที่แยกออกมา สัตว์ทั้งตัว และบริบททางคลินิก เพราะแต่ละแบบตอบคำถามต่างกัน

ให้อ่านคอลัมน์สุดท้ายไล่ลงมาก่อน คอลัมน์นี้ช่วยแก้ความเข้าใจที่คลาดเคลื่อน ซึ่งเนื้อหาส่วนใหญ่เกี่ยวกับคำกล่าวอ้างว่าเมทิลีนบลูมีประโยชน์ต่อหัวใจมักละเลย

ไมโทคอนเดรียที่แยกจากหัวใจแสดงอะไร

การศึกษาหัวใจในเบาหวานทดสอบไมโทคอนเดรียที่นำออกจากหนูสุขภาพดีและหนูที่ถูกเหนี่ยวนำให้เป็นเบาหวานด้วยสเตรปโตโซโทซิน ใช้การวัดการหายใจของเซลล์ความละเอียดสูงเพื่อวัดการใช้ออกซิเจน และใช้การทดสอบด้วยสารเรืองแสงเพื่อวัดไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์และการจัดการแคลเซียม

ข้อค้นพบที่น่าสนใจและมีประโยชน์คือผลที่ขึ้นอยู่กับสารตั้งต้น เมื่อใช้กลูตาเมตร่วมกับมาเลต ซึ่งป้อนเข้าสู่คอมเพล็กซ์ I เมทิลีนบลูเพิ่มการหายใจ แต่ก็เพิ่มการปล่อยไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ด้วย เมื่อใช้ซักซิเนต ซึ่งป้อนเข้าสู่คอมเพล็กซ์ II สารนี้เพิ่มการหายใจและลดไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ ดังนั้นคำว่า “สารต้านอนุมูลอิสระ” จึงไม่ได้อธิบายพฤติกรรมทั้งหมด การที่ชนิดออกซิเจนที่ไวต่อปฏิกิริยาจะเพิ่มหรือลดขึ้นอยู่กับเส้นทางการหายใจที่กำลังทำงานและสถานะรีดอกซ์ของโคเอนไซม์ Q

การศึกษาในหนูที่เป็นเบาหวานอีกงานหนึ่งช่วยให้เห็นกลไกชัดเจนขึ้น เมทิลีนบลูทำหน้าที่เป็นตัวพาอิเล็กตรอนทางเลือก ช่วยออกซิไดซ์ NADH ให้เป็น NAD ซึ่งเพิ่มกิจกรรมของเซอร์ทูอิน 3 เอนไซม์ดีอะซิติเลสในไมโทคอนเดรีย เอนไซม์นี้กำจัดหมู่อะซิติลออกจากหมู่ไลซีนบนโปรตีนไมโทคอนเดรีย การวิเคราะห์โปรตีโอมิกส์พบว่าการเติมหมู่อะซิติลลดลงในโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการขนส่งและการออกซิไดซ์กรดไขมัน วัฏจักรกรดไตรคาร์บอกซิลิก การขนส่งอิเล็กตรอน เมแทบอลิซึมของกรดอะมิโน และโปรตีนขนส่ง การทำงานของหัวใจในหนูที่เป็นเบาหวานและได้รับสารดีขึ้น แม้ความบกพร่องพื้นฐานของคอมเพล็กซ์ I จะยังคงอยู่

ควรมองสิ่งนี้ว่าเป็นการเปลี่ยนเส้นทางอิเล็กตรอน ไม่ใช่เพียงการกำจัดอนุมูลอิสระ คู่มือการขนส่งอิเล็กตรอนในไมโทคอนเดรีย อธิบายแนวคิดการเปลี่ยนเส้นทางนี้ในบริบทของห่วงโซ่ที่ใหญ่กว่า ทั้งหมดนี้ยังเป็นคำอธิบายในระดับเนื้อเยื่อ ไม่ใช่คำแนะนำในการใช้ยา

เนื้อเยื่อหัวใจมนุษย์เพิ่มข้อมูลอะไร และเพิ่มอะไรไม่ได้

การศึกษาในมนุษย์ขยับเข้าใกล้ผู้ป่วยอีกหนึ่งขั้น แต่ยังไม่ใช่การทดลองรักษา ศัลยแพทย์เก็บไขมันบนผิวหัวใจ ซึ่งอยู่แนบกับหัวใจโดยตรง และไขมันรอบหลอดเลือด ซึ่งล้อมรอบหลอดเลือด จากผู้ป่วยหัวใจล้มเหลว ในห้องปฏิบัติการ ตัวอย่างถูกบ่มกับเมทิลีนบลูความเข้มข้นต่ำเป็นเวลาหนึ่งวัน

เนื้อเยื่อทั้งสองชนิดมีการแสดงออกของเอนไซม์โมโนเอมีนออกซิเดส โดยส่วนใหญ่เป็นรูปแบบ MAO-A เอนไซม์เหล่านี้สามารถสร้างชนิดออกซิเจนที่ไวต่อปฏิกิริยาในบริเวณนั้นได้ เมทิลีนบลูลดการแสดงออกของ MAO และลดสัญญาณความเครียดออกซิเดชัน เมื่อนักวิจัยเติมเซโรโทนิน ซึ่งเป็นสารตั้งต้นของ MAO-A ไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์เพิ่มขึ้น เมทิลีนบลูช่วยลดการเพิ่มขึ้นนั้นได้บางส่วน

เรื่องนี้มีความสำคัญเพราะปัจจุบันไขมันรอบหัวใจและหลอดเลือดถูกมองว่าเป็นแหล่งสร้างสัญญาณการอักเสบและสัญญาณออกซิเดชันที่มีบทบาทในโรคหัวใจและเมแทบอลิซึม ไม่ใช่เพียงเนื้อเยื่อรองรับที่ไม่มีบทบาท การศึกษานี้ระบุตำแหน่งที่เมทิลีนบลูอาจออกฤทธิ์ได้อย่างมีเหตุผลในบริเวณดังกล่าวของเนื้อเยื่อมนุษย์จริง

แต่ข้อจำกัดยังคงเดิม ตัวอย่างจากการผ่าตัดยี่สิบห้าตัวอย่างที่ได้รับสารนอกร่างกายเป็นเวลา 24 ชั่วโมง ไม่สามารถแสดงได้ว่าเมทิลีนบลูที่รับประทานจะไปถึงบริเวณนั้นด้วยความเข้มข้นที่ให้ผล คงอยู่ได้อย่างปลอดภัย เปลี่ยนการทำงานของหัวใจ หรือเปลี่ยนผลลัพธ์ หากต้องการทราบหลักทั่วไปที่อยู่เบื้องหลังข้อจำกัดนี้ ดู วิธีอ่านงานวิจัยเมทิลีนบลู

การศึกษาในสัตว์ทั้งตัวขณะออกกำลังกายแสดงอะไร

คุณค่าหลักของการศึกษาในสุนัขคือผลที่ไม่พบการเปลี่ยนแปลงตามที่คาด สุนัขที่รู้สึกตัววิ่งบนลู่วิ่งที่ระดับภาระงานสองระดับ กลุ่มหนึ่งได้รับน้ำเกลือ อีกกลุ่มได้รับเมทิลีนบลูขนาดเริ่มต้นตามด้วยการหยดอย่างต่อเนื่อง และกลุ่มที่สามได้รับเมทิลีนบลูโดยไม่ออกกำลังกาย

เมทิลีนบลูลดอัตราส่วนแลกเตตต่อไพรูเวตในเลือดแดงจริง ซึ่งเป็นตัวบ่งชี้ที่สัมพันธ์กับสมดุล NADH ต่อ NAD ปริมาณเลือดที่หัวใจสูบฉีดต่อนาทีขณะพัก อัตราการเต้นของหัวใจ ความดัน และค่าที่ใช้ประเมินความสามารถในการหดตัวเปลี่ยนแปลงเพียงเล็กน้อย ระหว่างออกกำลังกาย ปริมาณเลือดที่หัวใจสูบฉีดต่อนาทีเพิ่มเป็นสองเท่า และการใช้ออกซิเจนของทั้งร่างกายเพิ่มเป็นสามถึงสี่เท่า ทั้งในกลุ่มน้ำเกลือและกลุ่มเมทิลีนบลู เมทิลีนบลูไม่ได้เปลี่ยนความสัมพันธ์ระหว่างปริมาณเลือดที่หัวใจสูบฉีดต่อนาทีกับการใช้ออกซิเจน

ในแง่ของแนวคิด ภาวะรีดอกซ์เปลี่ยน แต่การสูบฉีดไม่เปลี่ยน การเปลี่ยนแปลงทางชีวเคมีไม่จำเป็นต้องเปลี่ยนการตอบสนองแบบบูรณาการ เช่น ปริมาณเลือดที่หัวใจสูบฉีดต่อนาทีระหว่างออกกำลังกาย การแยกสองเรื่องนี้เกี่ยวข้องโดยตรงกับคำกล่าวอ้างที่ว่าค่าของไมโทคอนเดรียที่ดีขึ้นต้องหมายถึงหัวใจที่แข็งแรงขึ้นขณะทำกิจกรรม

การใช้ในโรงพยาบาลเป็นคนละเรื่องกับการรักษาระยะยาว

โรงพยาบาลใช้เมทิลีนบลูทาง IV ในสามบริบทที่ฟังดูเกี่ยวข้องกับหัวใจ แต่ทดสอบคำถามต่างกัน

บริบทแรก ภาวะหลอดเลือดสูญเสียความตึงตัวหลังผ่าตัดหัวใจหมายถึงการสูญเสียความตึงตัวของหลอดเลือดอย่างรุนแรง แม้หัวใจยังสูบฉีดได้เพียงพอ การทดลองมักให้ประมาณ 1.5 ถึง 2 mg ต่อ kg ทาง IV โดยหยดครั้งเดียว ผลที่พบซ้ำคือความดันเฉลี่ยและความต้านทานหลอดเลือดสูงขึ้น พร้อมกับความจำเป็นต้องใช้ยากระตุ้นความดันลดลง โดยปริมาณเลือดที่หัวใจสูบฉีดต่อนาทีไม่ได้เพิ่มขึ้นอย่างสม่ำเสมอ ดูการทบทวนการทดลองโดยละเอียดได้ที่ หน้าหลักฐานเกี่ยวกับภาวะหลอดเลือดสูญเสียความตึงตัวและภาวะช็อกจากการติดเชื้อ

บริบทที่สอง การดูแลเสริมในภาวะช็อกจากการติดเชื้อใช้รูปแบบการให้ทาง IV ที่หลากหลาย รวมถึงรูปแบบในปี 2023 ที่ให้ 100 mg โดยหยดนานหกชั่วโมงต่อวัน รวมสามครั้ง ค่ามัธยฐานของเวลาจนหยุดยากระตุ้นความดันลดลงจาก 94 เป็น 69 ชั่วโมง ขณะที่อัตราการเสียชีวิตและระยะเวลาที่ใช้เครื่องช่วยหายใจใกล้เคียงกัน การวิเคราะห์รวมในเวลาต่อมาบ่งชี้ว่าอาจมีสัญญาณด้านอัตราการเสียชีวิตระยะสั้น แต่ประเมินความแน่นอนของหลักฐานว่าต่ำและไวต่อการเลือกการทดลองมารวม ข้อสรุปที่มีหลักฐานรองรับมากกว่าคือการลดความจำเป็นต้องใช้ยากระตุ้นความดัน ไม่ใช่การเพิ่มการรอดชีวิตที่พิสูจน์แล้ว

บริบทที่สาม ภาวะเมทฮีโมโกลบินในเลือดที่เกิดขึ้นภายหลังเป็นข้อบ่งใช้ทาง IV ที่ได้รับอนุญาต โดยทั่วไปใช้ 1 mg ต่อ kg ทาง IV และให้ซ้ำได้อีกหนึ่งครั้งหากจำเป็น ในกรณีนี้เมทิลีนบลูช่วยฟื้นการทำงานของฮีโมโกลบินและการนำส่งออกซิเจน อาการบริเวณหน้าอกดีขึ้นเพราะการขนส่งออกซิเจนดีขึ้น ไม่ใช่เพราะเมทิลีนบลูปรับโครงสร้างหัวใจ

ไม่มีบริบทใดข้างต้นทดสอบการรับประทานเมทิลีนบลูทุกวันสำหรับภาวะหัวใจล้มเหลวเรื้อรัง โรคหลอดเลือดหัวใจ หรือการป้องกัน แนวทางการดูแลภาวะหัวใจล้มเหลวและโรคหลอดเลือดหัวใจในปัจจุบันไม่ได้ระบุสารนี้เป็นการรักษาระยะยาวที่แนะนำ หลักฐานด้านความดันโลหิต แยกวิธีให้และบริบทแบบเดียวกันในเรื่องความตึงตัวของหลอดเลือด: การตอบสนองของความดันต่อการให้ทาง IV ในภาวะช็อกไม่ได้ทำนายว่าค่าความดันที่วัดด้วยเครื่องที่บ้านจะตอบสนองอย่างไรต่อผลิตภัณฑ์รับประทาน

การสังเคราะห์หลักฐานเกี่ยวกับคำกล่าวอ้างด้านโรคเรื้อรังในอนาคตจำเป็นต้องมีข้อมูลจากการทดลองแบบสุ่มเกี่ยวกับอาการ การทำงาน การเข้ารักษาในโรงพยาบาล และความปลอดภัย โดยใช้รูปแบบการรับประทานจริง ไม่ใช่เพียงการทดสอบไมโทคอนเดรียอีกครั้ง

ประเด็นความปลอดภัยที่ผู้อ่านซึ่งมีโรคหัวใจควรตรวจสอบก่อน

ผู้ป่วยโรคหัวใจมักใช้ยาหลายชนิดที่อาจเกิดปฏิกิริยาระหว่างกัน ควรตรวจสอบความปลอดภัยสามเรื่องก่อนมองกลไกเหล่านี้ในแง่ดี

เรื่องแรก เมทิลีนบลูเป็นสารยับยั้งโมโนเอมีนออกซิเดสที่มีฤทธิ์แรง ฉลากยาสำหรับให้ทาง IV มีคำเตือนในกรอบเกี่ยวกับกลุ่มอาการเซโรโทนินเมื่อใช้ร่วมกับ SSRIs, SNRIs, สารยับยั้ง MAO และยาโอปิออยด์หลายชนิด อาการรวมถึงกระวนกระวาย สับสน ไข้ เหงื่อออก อัตราการเต้นของหัวใจหรือความดันไม่คงที่ สั่น กล้ามเนื้อแข็งเกร็ง และกล้ามเนื้อกระตุกเป็นจังหวะ ผู้ป่วยโรคหัวใจควรนำรายการยาทั้งหมดไปให้แพทย์หรือเภสัชกรตรวจสอบ และไม่ควรหยุดยาต้านซึมเศร้าหรือยาแก้ปวดเอง

เรื่องที่สอง ภาวะพร่องเอนไซม์กลูโคส-6-ฟอสเฟตดีไฮโดรจีเนสเป็นข้อห้ามใช้ เพราะเมทิลีนบลูอาจทำให้เม็ดเลือดแดงแตกอย่างรุนแรง ค่าปกติจากเครื่องวัดออกซิเจนปลายนิ้วไม่ได้ตัดความเสี่ยงนี้ออกไป เมทิลีนบลูยังอาจทำให้ค่าที่อ่านจากเครื่องวัดออกซิเจนและเครื่องติดตามระหว่างการระงับความรู้สึกบางชนิดคลาดเคลื่อน ซึ่งเป็นเหตุผลหนึ่งที่การใช้ในโรงพยาบาลต้องมีการเฝ้าติดตาม

เรื่องที่สาม การอธิบายตามเส้นทางชีวเคมีไม่ใช่คู่มือกำหนดขนาดที่ใช้ ยาไนเตรตออกฤทธิ์ผ่านไนตริกออกไซด์และ cyclic GMP ในการทดลอง เมทิลีนบลูอาจลดการคลายตัวของหลอดเลือดที่มีไนตริกออกไซด์เป็นตัวกลาง แต่ไม่ได้แสดงว่าสารนี้สามารถต้านฤทธิ์ไนเตรตหรือใช้แทนยารักษาโรคหัวใจที่แพทย์สั่งได้อย่างปลอดภัย ผลต่อความดันโลหิตที่มีรายงานจากเมทิลีนบลูทาง IV มีทั้งความดันสูงและความดันต่ำ รวมถึงหัวใจเต้นเร็วและหัวใจเต้นผิดจังหวะ การเฝ้าติดตามจึงมีความสำคัญ

หลักปฏิบัติง่าย ๆ คือ ผลจากเนื้อเยื่อและสัตว์เป็นเหตุผลให้ทำการทดลองอย่างรอบคอบ ไม่ใช่เหตุผลให้รักษาโรคหัวใจด้วยตนเอง ผู้ที่มีภาวะหัวใจล้มเหลว โรคหลอดเลือดหัวใจ หัวใจเต้นผิดจังหวะ หรือมีอุปกรณ์ทางการแพทย์เกี่ยวกับหัวใจ ควรหารือกับทีมดูแลโรคหัวใจเกี่ยวกับการได้รับเมทิลีนบลูทุกกรณี โดยบันทึกผลิตภัณฑ์ ความเข้มข้น ปริมาณ วิธีให้ เวลา และอาการไว้