เมทิลีนบลูกับการรู้คิดหลังผ่าตัด: การทดลองในมนุษย์และกลไกในสัตว์

บางครั้งผู้สูงอายุมีความคิดที่ไม่ชัดเจนเท่าเดิมหลังผ่านการผ่าตัดใหญ่ ครอบครัวสังเกตเห็น แพทย์ก็วัดได้ คำถามคือเมทิลีนบลูที่ให้ในช่วงเวลาของการระงับความรู้สึกช่วยปกป้องสมองหรือไม่ มีหลักฐานสองประเภทที่เกี่ยวข้องกับคำถามนี้ แต่ตอบคนละส่วน การทดลองในมนุษย์ช่วงรอบการผ่าตัดรายงานสิ่งที่เกิดขึ้นกับผู้ป่วย ส่วนแบบจำลองในหนูสูงวัยเสนอกลไกที่อาจปกป้องเซลล์ประสาทจากภายใน หลักฐานทั้งสองประเภทใช้แทนกันไม่ได้

ขั้นแรกคือแยกผลลัพธ์สองอย่างที่มักถูกปะปนกันให้ชัดเจน

ภาวะเพ้อกับการรู้คิดที่ลดลงจากการวัดเป็นคนละแนวคิด

ภาวะเพ้อหลังผ่าตัดเป็นความผิดปกติเฉียบพลันของความสนใจและการตระหนักรู้ที่มีอาการผันผวน ผู้ป่วยอาจรู้ตัวชัดเจนในชั่วโมงหนึ่ง แต่สับสนในชั่วโมงถัดไป โรงพยาบาลตรวจหาภาวะนี้ด้วยเครื่องมือประเมินข้างเตียง เช่น 3D-CAM โดยมักประเมินมากกว่าวันละครั้ง เพราะการตรวจเพียงครั้งเดียวอาจไม่พบอาการ

ความบกพร่องด้านการรู้คิดหลังผ่าตัดเป็นอีกเรื่องหนึ่ง หมายถึงคะแนนจากแบบทดสอบมาตรฐานที่ลดลงเมื่อเทียบกับค่าพื้นฐานก่อนผ่าตัดของผู้ป่วยเอง โดยครอบคลุมความจำ ความสนใจ และการทำงานบริหารจัดการของสมอง การทดสอบทำในหลายวันหรือหลายสัปดาห์ต่อมา ผู้ป่วยอาจมีภาวะหนึ่งโดยไม่มีอีกภาวะหนึ่งก็ได้

ความแตกต่างนี้สำคัญ เพราะผลลัพธ์ทั้งสองวัดด้วยเครื่องมือที่ต่างกัน ในเวลาที่ต่างกัน และโดยผู้ประเมินที่ต่างกัน เมื่อการทดลองรายงานทั้งสองอย่าง ควรอ่านเป็นข้อสรุปสองข้อที่แยกจากกัน แนวทางพื้นฐานในการอ่านรายงานการทดลองอย่างเป็นระบบนี้อธิบายไว้ใน วิธีอ่านงานวิจัยเมทิลีนบลู

การทดลองในมนุษย์ทำอะไรบ้าง

หลักฐานหลักในมนุษย์มาจาก การทดลองแบบสุ่มที่เปิดเผยการรักษาที่โรงพยาบาลหัวซาน ซึ่งตีพิมพ์ในวารสาร Journal of Clinical Anesthesia ในปี 2021 การศึกษารับผู้ป่วย 248 คน อายุ 60 ถึง 80 ปี ที่เข้ารับการผ่าตัดใหญ่แบบวางแผนล่วงหน้า ซึ่งไม่ใช่การผ่าตัดหัวใจและไม่รวมศัลยกรรมประสาท โดยครอบคลุมการผ่าตัดทรวงอก กระดูกและข้อ ระบบทางเดินปัสสาวะ และการผ่าตัดช่องท้องขนาดใหญ่ ครึ่งหนึ่งได้รับเมทิลีนบลู 2 mg/kg ทางหลอดเลือดดำ โดยเจือจางให้มีปริมาตร 50 mL และให้ยาภายใน 60 นาที โดยเริ่มทันทีหลังชักนำการระงับความรู้สึก อีกครึ่งหนึ่งได้รับน้ำเกลือ 50 mL ตามกำหนดเวลาเดียวกัน

ภาวะเพ้อเป็นผลลัพธ์หลัก ผู้ประเมินคัดกรองด้วย 3D-CAM วันละสองครั้ง โดยห่างกันอย่างน้อยหกชั่วโมง ในวันที่ 1 ถึง 5 หลังผ่าตัดหรือจนกว่าจะออกจากโรงพยาบาล และประเมินลักษณะอาการในผู้ที่คัดกรองได้ผลบวกด้วย Memorial Delirium Assessment Scale ความสับสนในห้องพักฟื้นถูกบันทึกแยกต่างหากเป็นภาวะเพ้อขณะฟื้นจากการระงับความรู้สึก การรู้คิดเป็นผลลัพธ์รอง โดยใช้ชุดแบบทดสอบมาตรฐานในวันก่อนผ่าตัด และทดสอบอีกครั้งราววันที่ 7 หลังผ่าตัด กำหนดให้การรู้คิดที่ลดลงหมายถึงผลที่แย่ลงมากกว่าหนึ่งส่วนเบี่ยงเบนมาตรฐานในแบบทดสอบอย่างน้อยสองรายการ นี่คือการลดลงในระยะแรก ซึ่งปัจจุบันมักเรียกว่าการฟื้นตัวด้านประสาทการรู้คิดที่ล่าช้า เมื่อครบสามเดือน ผู้วิจัยใช้แบบคัดกรองทางโทรศัพท์ TICS-m แต่ไม่มีค่า TICS-m พื้นฐานก่อนผ่าตัดสำหรับเปรียบเทียบ

ผลระยะแรกเป็นไปในทางที่สนับสนุนเมทิลีนบลู พบภาวะเพ้อในผู้ป่วยที่ได้รับเมทิลีนบลู 9 จาก 124 คน (7.3 เปอร์เซ็นต์) เทียบกับกลุ่มควบคุม 30 จาก 124 คน (24.2 เปอร์เซ็นต์) โดยมีอัตราส่วนออดส์ที่ปรับแล้วเท่ากับ 0.24 และช่วงความเชื่อมั่น 95 เปอร์เซ็นต์อยู่ที่ 0.11 ถึง 0.53 พบการรู้คิดที่ลดลงในระยะแรก 20 จาก 124 คน (16.1 เปอร์เซ็นต์) เทียบกับ 49 จาก 122 คน (40.2 เปอร์เซ็นต์) ภาวะเพ้อขณะฟื้นจากการระงับความรู้สึกในห้องพักฟื้นใกล้เคียงกันระหว่างกลุ่ม อยู่ที่ประมาณ 18 เทียบกับ 23 เปอร์เซ็นต์ เมื่อครบสามเดือน คะแนนทางโทรศัพท์แทบไม่ต่างกัน (ค่ามัธยฐาน 34.5 และ 34.0) โดยไม่มีความแตกต่างทางสถิติ

ต้องพิจารณาตัวเลขเหล่านี้ควบคู่กับข้อจำกัด การทดลองระบุชัดเจนว่าเป็นแบบเปิดเผยการรักษา วิสัญญีแพทย์ทราบว่าผู้ป่วยถูกจัดเข้ากลุ่มใด และเมทิลีนบลูทำให้ปัสสาวะมีสีฟ้าอมเขียวเป็นเวลาสามถึงห้าวัน จึงอาจทำให้ผู้ป่วยและผู้ประเมินทราบกลุ่มได้ การศึกษาดำเนินการในศูนย์เดียว การติดตามการรู้คิดที่มีการทดสอบค่าพื้นฐานอย่างเหมาะสมกินเวลาประมาณหนึ่งสัปดาห์ ส่วนการคัดกรองทางโทรศัพท์เมื่อครบสามเดือนไม่สามารถแสดงการเปลี่ยนแปลงจากค่าพื้นฐานได้ เพราะไม่มีคะแนนทางโทรศัพท์ก่อนผ่าตัด เหตุการณ์ที่รายงานในตาราง เช่น คลื่นไส้ อาเจียน และเวียนศีรษะ พบใกล้เคียงกันระหว่างกลุ่ม และไม่มีรายงานว่าผู้ป่วยรายใดมีภาวะเซโรโทนินซินโดรมหรือภาวะโลหิตจางจากเม็ดเลือดแดงแตกที่มีนัยสำคัญทางคลินิก พบไข้บ่อยกว่าในกลุ่มเมทิลีนบลู (16 จาก 124 คน เทียบกับ 3 จาก 124 คน) ความผิดปกติของการทำงานของตับพบในทั้งสองกลุ่ม และสัมพันธ์กับกรณีที่ได้รับการผ่าตัดตับ

แบบจำลองในหนูสูงวัยเพิ่มข้อมูลอะไร

การศึกษาในหนูอายุ 18 เดือน อีกงานหนึ่งตั้งคำถามด้านกลไก ไม่ใช่คำถามทางคลินิก หนูเพศผู้สายพันธุ์ C57BL/6J จำนวนสี่สิบห้าตัวถูกแบ่งเป็นสามกลุ่ม กลุ่มละสิบห้าตัว ได้แก่ กลุ่มที่ได้รับออกซิเจนอย่างเดียว กลุ่มที่ได้รับเซโวฟลูเรน 3 เปอร์เซ็นต์เป็นเวลาสองชั่วโมง และกลุ่มที่ได้รับเซโวฟลูเรนแบบเดียวกันแต่ฉีดเมทิลีนบลู 5 mg/kg เข้าช่องท้องหนึ่งครั้งก่อนหน้านั้นสองชั่วโมง การเรียนรู้และความจำทดสอบด้วยเขาวงกตน้ำมอร์ริส และตรวจเนื้อเยื่อฮิปโปแคมปัสเพื่อดูรูปร่างของไมโทคอนเดรียและโปรตีนที่ควบคุมการแบ่งตัวของไมโทคอนเดรีย

เซโวฟลูเรนเพิ่มระดับเอนไซม์โปรตีเอส SENP3 ทำให้โปรตีนดัดแปลงขนาดเล็ก (SUMO2/3) หลุดออกจาก Drp1 ซึ่งเป็นตัวควบคุมการแบ่งตัว ทำให้ไมโทคอนเดรียแตกเป็นชิ้นเล็ก ๆ และทำให้ผลการทดสอบเขาวงกตแย่ลง การให้เมทิลีนบลูล่วงหน้าทำให้แต่ละขั้นในลำดับนี้เปลี่ยนไปในทิศทางตรงข้าม ได้แก่ การถอด SUMO ออกจาก Drp1 ลดลง การแตกเป็นชิ้นเล็ก ๆ ลดลง และคะแนนความจำดีขึ้น ผู้เขียนเสนอว่าสถานะการติด SUMO ของ Drp1 เป็นเสมือนสวิตช์ที่เชื่อมการได้รับยาระงับความรู้สึกเข้ากับความเสียหายต่อไมโทคอนเดรียและการรู้คิด

นี่เป็นเส้นทางกลไกที่ชัดเจนและทดสอบได้ และทำให้สัญญาณผลที่พบในมนุษย์ดูสมเหตุสมผลทางชีววิทยามากขึ้น แต่ต้องสังเกตด้วยว่าแบบจำลองนี้ไม่ครอบคลุมอะไรบ้าง หนูเหล่านี้สูงวัยแต่มีสุขภาพดีในด้านอื่น ได้รับเพียงการระงับความรู้สึก โดยไม่มีการผ่าตัดและไม่มีโรคร่วม ยาถูกฉีดเข้าช่องท้องสองชั่วโมงก่อนรับยาระงับความรู้สึก ซึ่งเป็นการออกแบบให้ยาล่วงหน้า ต่างจากการให้ยาทางหลอดเลือดดำหลังชักนำการระงับความรู้สึกในการทดลองทางคลินิก หลักฐานจากเนื้อเยื่อฮิปโปแคมปัสของหนูไม่ได้ยืนยันว่ากลไกเดียวกันนี้อธิบายผลที่พบในมนุษย์

เปรียบเทียบการศึกษาทั้งสองงาน

โครงการทดลองที่สองซึ่งมีขนาดใหญ่กว่าช่วยให้เห็นทิศทางของงานวิจัยด้านนี้ชัดเจนขึ้น การทดลองการผ่าตัดตับอ่อนที่ลงทะเบียนไว้ในรหัส NCT04529265 วางแผนรับผู้ป่วย 314 คน อายุ 55 ถึง 80 ปี ปกปิดกลุ่มการรักษาทั้งต่อผู้เข้าร่วมและผู้ประเมินผลลัพธ์ และให้ยาระหว่างผ่าตัดสองครั้ง รวม 3 mg/kg โดยกำหนดให้ภาวะเพ้อระหว่างนอนโรงพยาบาลเป็นผลลัพธ์หลัก และการรู้คิดในวันที่ 7 ตัวบ่งชี้การอักเสบ ตลอดจนการติดตามผลด้านมะเร็งในระยะยาวเป็นผลลัพธ์รอง ข้อมูลในทะเบียนระบุว่าการศึกษาเสร็จสิ้นในเดือนธันวาคม 2024 และต่อมามีการตีพิมพ์ผลในวารสาร Journal of Clinical Anesthesia ในปี 2026 การศึกษาซ้ำแบบปกปิดกลุ่มนี้เป็นงานที่ควรติดตาม ก่อนยกระดับผลจากการทดลองแบบเปิดเผยการรักษาให้เป็นข้อสรุปที่ยุติแล้ว

ความปลอดภัยในห้องผ่าตัดนำไปใช้กับที่บ้านไม่ได้

ผลด้านการรู้คิดทั้งหมดข้างต้นมาจากการให้ยาทางหลอดเลือดดำภายใต้การดูแลระหว่างผ่าตัด บริบทนั้นมีวิสัญญีแพทย์ เครื่องติดตามสัญญาณชีพ ยาสำหรับกู้ชีพ และการคัดกรองยาที่อาจเกิดปฏิกิริยาร่วมกัน สิ่งเหล่านี้ไม่สามารถนำไปเทียบกับการรับประทานเองที่บ้านได้

มีข้อควรระวังเฉพาะสองประการ เมทิลีนบลูยับยั้งโมโนเอมีนออกซิเดส ดังนั้นการใช้ร่วมกับยาต้านซึมเศร้าที่ออกฤทธิ์ต่อระบบเซโรโทนินอาจกระตุ้นให้เกิดภาวะเซโรโทนินซินโดรม ความเสี่ยงนี้ระบุเป็นคำเตือนในกรอบใน ข้อมูลการสั่งใช้ยาชนิดฉีด รายละเอียดของยาที่อาจเกิดปฏิกิริยาร่วมกันอยู่ใน ปฏิกิริยาระหว่างเมทิลีนบลูกับยาอื่น ผู้ป่วยที่ขาดเอนไซม์ G6PD มีความเสี่ยงต่อเม็ดเลือดแดงแตก การที่ปัสสาวะและผิวหนังเปลี่ยนเป็นสีฟ้า แม้ตัวการเปลี่ยนสีเองจะไม่เป็นอันตราย แต่ก็เป็นเหตุผลที่การทดลองในอนาคตต้องให้ความสำคัญกับการปกปิดกลุ่มมากกว่าการศึกษาแบบเปิดเผยการรักษานี้ หลักความปลอดภัยทั่วไปในการจัดการและเลือกแหล่งจัดหาสรุปไว้ใน พื้นฐานความปลอดภัยของเมทิลีนบลู

สรุป

การทดลองแบบเปิดเผยการรักษาหนึ่งงานในผู้ป่วยผ่าตัดสูงอายุรายงานว่าพบภาวะเพ้อน้อยลงอย่างมาก และพบการรู้คิดที่ลดลงจากการวัดในระยะแรกน้อยลง หลังให้ยาทางหลอดเลือดดำหนึ่งครั้งระหว่างผ่าตัด โดยไม่พบความแตกต่างด้านการรู้คิดเมื่อครบสามเดือน และมีจุดอ่อนด้านการปกปิดกลุ่มตามที่ผู้เขียนเองเปิดเผย แบบจำลองการระงับความรู้สึกในหนูสูงวัยให้คำอธิบายที่สอดคล้องกันเกี่ยวกับไมโทคอนเดรีย ว่าการปกป้องเช่นนี้อาจเกิดขึ้นได้อย่างไร ควรถือเป็นข้อสรุปสองข้อที่แยกจากกัน ได้แก่ สัญญาณทางคลินิกที่ยังรอการศึกษาซ้ำแบบปกปิดกลุ่ม และกลไกที่ยังรอการยืนยันในมนุษย์ ผู้อ่านที่ติดตามผลด้านความจำในวัยสูงอายุในภาพกว้างอาจสนใจ เมทิลีนบลูกับความจำในวัยสูงอายุ ด้วย