Metylenblått, tyramin och fermenterade livsmedel

Metylenblått hämmar monoaminoxidas, så frågor om lagrad ost, fermenterade grönsaker och andra livsmedel som innehåller tyramin har en farmakologisk grund. Detta fynd fastställer dock varken en allmängiltig lista över livsmedel att undvika vid användning av metylenblått eller ett säkert väntetidsintervall. Kostanvisningar för en annan MAO-hämmare kan inte utan vidare överföras.

Två frågor behöver separata svar: kan minskad nedbrytning av tyramin förstärka en livsmedelsrelaterad blodtrycksreaktion, och kan minskad nedbrytning av serotonin orsaka toxicitet i kombination med serotonerga läkemedel? Att undvika fermenterade livsmedel löser inte den andra frågan.

Varför tyramin kommer in i diskussionen

Tyramin är en biogen amin som vissa mikroorganismer bildar från aminosyran tyrosin. ETH Zürichs projekt om tyramin i fermenterade livsmedel beskriver denna process i ost och fermenterat kött. Fermentering är därför relevant, men ordet ”fermenterad” anger inte hur mycket tyramin en portion innehåller.

Mikroorganismstammar, ingredienser, mognad, förvaring och portionsstorlek påverkar exponeringen. I en experimentell studie av kvargost från Olomouc mätte forskarna biogena aminer med kromatografi och varierade förvaringstemperatur och förvaringstid. Tyraminhalterna varierade avsevärt mellan de undersökta förhållandena. Dessa mätningar beskriver just det ostexperimentet, inte ett tillförlitligt värde för varje ost, surkål eller yoghurt i ett kök.

Normalt hjälper monoaminoxidas i mag-tarmkanalen till att bryta ned aminer från maten innan betydande mängder når blodcirkulationen. Om detta skydd minskar tillräckligt kan absorberat tyramin stimulera frisättning av noradrenalin från sympatiska nerver och höja blodtrycket. Förskrivningsinformationen för EMSAM förklarar denna tyraminmekanism. Den illustrerar också en väsentlig skillnad: mekanismen förklarar varför en interaktion är möjlig; läkemedelsspecifika studier avgör hur den påverkar anvisningarna för ett visst läkemedel.

”MAO-hämmare” innebär inte en enda kostregel

Monoaminoxidas finns i två former, MAO-A och MAO-B. Läkemedel skiljer sig åt i fråga om vilken form de hämmar, hur starkt de hämmar den vid en given exponering och om hämningen är reversibel. De skiljer sig också åt i hur de når tarmen, levern och andra vävnader.

Äldre icke-selektiva, irreversibla MAO-hämmare, såsom tranylcypromin, skiljer sig från en reversibel MAO-A-hämmare såsom moklobemid. Reversibel hämning kan minska förstärkningen av tyraminets effekt, men ”reversibel” betyder inte fri från interaktioner. Produktinformationen för moklobemid kräver i allmänhet ingen särskild kost, men rekommenderar ändå att stora mängder tyraminrika livsmedel undviks.

En dubbelblind, placebokontrollerad studie med 16 friska försökspersoner jämförde moklobemid direkt med tranylcypromin vid upprepad behandling. Forskarna gav ökande mängder tyramin tillsammans med en måltid och mätte den mängd som krävdes för att höja det systoliska blodtrycket med minst 30 mmHg. Tranylcypromin förstärkte den blodtryckshöjande reaktionen betydligt mer än moklobemid. Detta var ett kontrollerat provokationsförsök, inte ett livsmedelstest i hemmet och inte en studie av metylenblått.

Administreringsväg och exponering spelar också roll inom ett och samma läkemedel. Produktinformationen för selegilinplåstret skiljer mellan dess testade styrkor: evidensen stöder att ingen koständring behövs vid 6 mg per 24 timmar, medan systemen med 9 och 12 mg per 24 timmar har kostrestriktioner. Dessa siffror gäller just det plåstret. De är inte gränsvärden som kan överföras till oralt metylenblått.

Vad forskningen om metylenblått fastställer

I Ramsay och kollegors enzymstudie från 2007 undersökte forskarna renat humant MAO med kinetiska och spektroskopiska metoder. Metylenblått hämmade MAO-A starkt och reversibelt; hämning av MAO-B krävde högre koncentrationer. Detta fastställer en molekylär interaktion. Det mäter inte blodtrycksreaktionen på en fermenterad måltid hos personer som tar en oral produkt.

Det finns också äldre experimentell evidens som omfattar tyramin i sig. I vävnadsexperiment med mesenterialartärer från hund minskade metylenblått deamineringen av tyramin i vävnadshomogenat och förändrade hanteringen av noradrenalin. Ett homogenat är sönderdelad vävnad som studeras utanför djuret. Den uppmätta koncentrationen kan inte omvandlas till en säker oral mängd eller livsmedelsportion.

Bland de källor som granskats här hittade jag inget resultat från ett provokationsförsök med livsmedel på människor som validerar en generell kost eller ett undvikandeintervall för vanliga metylenblåttprodukter. Det är en begränsning i den evidens som hittades, inte ett bevis för att varje livsmedelskombination är säker eller att ingen relevant forskning finns. En närbesläktad beredning, en annan administreringsväg eller en enzymanalys skulle var och en behöva en egen bedömning av tillämpligheten.

Evidenstabell: livsmedel, läkemedel och administreringsväg

Läs varje rad från vänster till höger. Evidens för ett utfall besvarar inte automatiskt den intilliggande frågan.

Exponering eller fråga	Tillgänglig evidens	Vad den stöder	Vad som fortfarande är oklart
Tyramin tillsammans med äldre antidepressiva MAO-hämmare	Läkemedelsspecifik produktinformation och kontrollerade tyraminprovokationer på människor	En livsmedelsrelaterad blodtryckshöjande interaktion kan vara kliniskt betydelsefull	Dessa anvisningar fastställer ingen kost för metylenblått
Metylenblått tillsammans med tyramin i laboratoriesystem	Experiment med renade enzymer och djurvävnad som beskrivs ovan	En rimlig farhåga om minskad nedbrytning av aminer	Måltidsreaktion hos människor, livsmedelsgränser och varaktighet beroende på beredning och administreringsväg
Intravenöst metylenblått tillsammans med serotonerga läkemedel	Kliniska rapporter och den inramade varningen för PROVAYBLUE	En allvarlig, potentiellt dödlig interaktion med serotonerg toxicitet	Dessa rapporter kvantifierar inte risken med tyraminhaltiga livsmedel
Oralt läkemedel som innehåller metylenblått tillsammans med serotonerga läkemedel	Publicerad enskild fallrapport	Oral administrering kan inte antas undanröja risken för serotonerg toxicitet	Frekvens och samband mellan exponering och reaktion för olika orala produkter
Applicering på huden, lokal vävnadsexponering eller produkter som beskrivs som ”lågdos”	Ingen generell regel för livsmedelssäkerhet har fastställts av de källor som granskats här	Administreringsväg, beredning, absorption, mängd och upprepad användning kräver separat bedömning	Ett validerat intervall för att undvika livsmedel eller ett gränsvärde utan interaktioner

Den aktuella produktinformationen för PROVAYBLUE gäller en intravenös injektion. Den inramade varningen gäller serotonergt syndrom vid samtidig användning av serotonerga läkemedel och opioider. Den anger inget tidsschema för en tyraminbegränsad kost. Varken denna avsaknad eller anvisningarna om tidsintervall mellan läkemedel bör omtolkas till en garanti för livsmedelssäkerhet.

Oral exponering har också klinisk betydelse: Zuschlag och kollegor rapporterade serotonerg toxicitet efter att ett oralt smärtstillande läkemedel för urinvägarna som innehöll metylenblått hade satts in hos en person som tog flera serotonerga läkemedel. Ett enskilt fall kan inte användas för att uppskatta incidensen eller isolera varje bidragande faktor. Det motsäger däremot antagandet att oral administrering gör denna interaktion irrelevant.

Blodtryckssymtom och serotonerg toxicitet är olika frågor

En blodtryckshöjande tyraminreaktion handlar om överdriven adrenerg aktivitet och potentiellt svår hypertoni. Serotonerg toxicitet handlar om överdriven serotonerg aktivitet och kan omfatta agitation, feber, svettningar, muskelstelhet eller muskelryckningar och instabilt blodtryck. Symtomen kan överlappa. Huvudvärk efter en måltid kan inte i sig identifiera mekanismen.

Sök akut vård vid plötslig svår huvudvärk, bröstsmärta, nytillkommen svaghet eller svårigheter att tala, kollaps eller feber med förvirring och uttalad muskelstelhet eller muskelryckningar efter en misstänkt interaktion. Vänta inte på att identifiera livsmedlet eller återskapa reaktionen. Ta med produktförpackningen och läkemedelslistan om de finns lätt tillgängliga.

Inför planerad användning är den användbara frågan specifik: ”Vilka kostanvisningar gäller för denna beredning, administreringsväg, mängd och behandlingstid, och vilken evidens stöder hur länge de ska följas?” Sluta inte ta ordinerade läkemedel för att följa ett upplägg på nätet, och dra inte slutsatsen att något är säkert utifrån uttrycket ”låg dos”.

Använd checklistan inför samtal med vårdpersonal för att dokumentera produkten och exponeringarna. De separata guiderna om läkemedelsinteraktioner med metylenblått och blodtryckseffekter förklarar dessa kliniska frågor mer ingående. Frågor om alkohol, koffein och kosttillskott omfattar ytterligare mekanismer, medan forskning om signalsubstanser förklarar varför ett enzymresultat inte kan förutsäga en persons nivåer av signalsubstanser.