Metilensko plavo za vazoplegiju i septički šok: šta pokazuju klinička ispitivanja

Pacijent izlazi iz operacione sale posle operacije srca sa normalnim minutnim volumenom srca i krvnim pritiskom koji se ne može održati. U drugom krevetu, pacijentu sa teškom infekcijom potrebne su sve veće doze noradrenalina da bi pritisak ostao iznad ciljne vrednosti. U oba slučaja krvni sudovi su izgubili tonus, a oba su navela lekare intenzivne nege da pokušaju sa metilenskim plavim. Ovaj članak razmatra šta su klinička ispitivanja zapravo ispitivala i šta su utvrdila.

Dve razlike određuju strukturu svega što sledi. Prvo, vazoplegija posle operacije srca i septički šok različita su oboljenja, sa različitim dizajnom ispitivanja, pa svako ima zaseban odeljak. Drugo, manja potreba za vazopresorima nije isto što i veća stopa preživljavanja. Većina ispitivanja merila je prvo; gotovo nijedno nije bilo dovoljno veliko da pruži konačan odgovor o drugom.

Zašto bi metilensko plavo moglo da poveća vaskularni tonus

Arterije se sužavaju i šire kako se njihovi glatki mišići kontrahuju i opuštaju, a taj prečnik određuje veliki deo sistemskog vaskularnog otpora. Jedan signal za opuštanje prenosi se od azot-monoksida, preko rastvorljive gvanilat-ciklaze, do cikličnog GMP-a, koji podstiče opuštanje. Metilensko plavo ometa ovaj put, zbog čega može da se suprotstavi izraženoj vazodilataciji u šoku. Njegovo farmakološko delovanje šire je od jedne precizno usmerene blokade: u eksperimentalnom radu o sintezi azot-monoksida i opuštanju krvnih sudova, metilensko plavo delovalo je na više mesta u signalnom lancu. Taj rad objašnjava mogući mehanizam. Ne predviđa kako će krvni pritisak pojedinačnog pacijenta reagovati.

U svakom ispitivanju navedenom u nastavku metilensko plavo primenjivano je intravenski u bolnici, uz standardnu intenzivnu negu. Ovde se nigde ne ispituje oralni proizvod koji se uzima kod kuće.

Vazoplegija posle operacije srca

Vazoplegija ovde označava izrazito smanjen vaskularni tonus nakon kardiopulmonalnog bajpasa: nizak pritisak i nizak otpor uprkos očuvanom minutnom volumenu srca. Dokazi iz randomizovanih ispitivanja o lečenju već nastale vazoplegije uglavnom se oslanjaju na jedno malo ispitivanje. Još dva ispitivanja proučavala su metilensko plavo pre ili tokom operacije radi sprečavanja vazoplegije, što je drugačije kliničko pitanje.

U randomizovanom ispitivanju Levina i saradnika o već nastaloj postoperativnoj vazoplegiji, 56 pacijenata raspoređeno je da prima 1.5 mg/kg putem infuzije tokom jednog sata ili placebo. Vazoplegija se brzo povukla u lečenoj grupi, dok je kod 8 od 28 pacijenata koji su primali placebo trajala duže od 48 sati, a broj smrtnih ishoda bio je 0 od 28 naspram 6 od 28. Rezultat povlačenja šoka je upečatljiv, ali 56 pacijenata nije dovoljno da se utvrdi efekat na preživljavanje, a razlika u mortalitetu previše je statistički krhka da bi se uopštila.

Ispitivanja prevencije daju neujednačene rezultate. U studiji Ozala i saradnika kod visokorizičnih pacijenata podvrgnutih koronarnom bajpasu, preoperativna infuzija smanjila je pojavu vazoplegije sa 13 od 50 na 0 od 50. Maslow i saradnici utvrdili su kratkotrajniji intraoperativni efekat tokom bajpasa, dok Cho i saradnici praktično nisu utvrdili nikakvu hemodinamsku prednost niti prednost u pogledu vazopresora. Prevenciju kod odabranih hirurških pacijenata i terapiju već nastale vazoplegije treba posmatrati kao odvojene tvrdnje sa zasebnim dokazima.

Septički šok

Septički šok udružuje infekciju sa cirkulatornim zatajenjem koje traje i nakon nadoknade tečnosti, pa noradrenalin postaje osnova terapije, a ispitivanja proveravaju da li metilensko plavo skraćuje izloženost kateholaminima. Signal je dosledniji nego u hirurgiji, ali je i dalje heterogen i odnosi se na smanjenje potrebe za vazopresorima, a ne na preživljavanje.

Najveće savremeno ispitivanje je randomizovana studija Ibarra-Estrade i saradnika iz 2023. o ranoj dopunskoj primeni metilenskog plavog, u kojoj je 91 odrasli pacijent uključen u analizu primao šestočasovnu infuziju jednom dnevno, ukupno tri doze, ili odgovarajući placebo, uz noradrenalin, hidrokortizon i vazopresin prema indikacijama. Medijana vremena do obustave vazopresora bila je 69 sati naspram 94 sata, dok su mortalitet i trajanje ventilacije bili slični. Ranija ispitivanja bila su manja: pilot-studija Kirova i saradnika sa 20 pacijenata pokazala je veliko smanjenje primene kateholamina uz bolus od 2 mg/kg praćen infuzijama sa postepenim povećanjem doze, a Memis i saradnici utvrdili su viši srednji arterijski pritisak posle infuzije (85 naspram 74 mmHg), bez ishoda koji meri smanjenje potrebe za vazopresorima. Nasuprot tome, placebo-kontrolisano ispitivanje Donga i saradnika sa 72 pacijenta nije utvrdilo značajnu prednost u pogledu noradrenalina ili pritiska, a jedno poređenje pokazalo je da je vazopresin bolji od metilenskog plavog kao drugi vazopresor nakon 12 i 24 sata. Rad Juffermansa i saradnika na utvrđivanju doze pokazao je porast pritiska i otpora sa povećanjem doze, uz zabrinutost zbog narušene splanhnične perfuzije pri 7 mg/kg.

Tabela ispitivanja

IV znači intravenski. NE znači noradrenalin. MAP znači srednji arterijski pritisak. SVR znači sistemski vaskularni otpor. Svaki red prikazuje primenu u okviru studije, a ne preporuku za lečenje.

Da li išta od ovoga pokazuje manje smrtnih ishoda?

Objedinjene analize delovale su povoljnije od pojedinačnih ispitivanja, ali povoljne procene slabe pri detaljnijem razmatranju. Sinteza šest ispitivanja septičkog šoka iz 2024. utvrdila je odnos rizika za kratkoročni mortalitet od 0.66, ali je efekat izgubio statističku značajnost kada su isključena ispitivanja sa visokim rizikom od pristrasnosti. Najnovija sinteza koja obuhvata samo randomizovana kontrolisana ispitivanja, sa devet ispitivanja i 535 pacijenata, utvrdila je odnos šansi za mortalitet tokom 28 do 30 dana od 0.73, sa intervalom poverenja od 0.40 do 1.36, što nije statistički značajno, a njena sekvencijalna analiza ispitivanja procenila je da bi bilo potrebno 1,773 pacijenata, naspram nekoliko stotina dostupnih. Pošten sažetak glasi da korist za preživljavanje nije dokazana, a ne da je opovrgnuta.

Napomene o bezbednosti iz bolničkih dokaza

Uobičajeni efekti u ispitivanjima bili su plava ili zelena mokraća i promena boje kože, uz umereno povećanje methemoglobina. Ozbiljni rizici poznati su iz informacija o odobrenom intravenskom proizvodu, a ne iz broja događaja zabeleženih u ispitivanjima: serotoninski sindrom pri kombinovanju sa serotonergičkim lekovima ili opioidima, kontraindikacija kod deficita G6PD zbog rizika od hemolize, lažno niska očitavanja pulsnog oksimetra tokom infuzije i ubrzo nakon nje, kao i hipertenzija kao prijavljena neželjena reakcija. Nekoliko savremenih ispitivanja isključilo je pacijente sa deficitom G6PD ili nedavnom izloženošću serotonergičkim lekovima, pa njihove tabele bez značajnih bezbednosnih problema ne mere rizik u tim grupama. Ove dokaze treba razmatrati i uz širi pregled kliničkih primena i procenu bezbednosti; čitaoci koji nisu upoznati sa dizajnom ispitivanja mogu početi od vodiča za čitanje istraživanja o metilenskom plavom.

Vazoplegija i septički šok možda će zaslužiti zasebne detaljne preglede ako se obim dokaza poveća, ali sadašnja literatura može se obuhvatiti jednim pregledom intenzivne nege: stvaran vazokonstriktorni efekat i efekat smanjenja potrebe za vazopresorima, najjasniji kod već nastale vazoplegije i ranog septičkog šoka, bez dokazanog poboljšanja preživljavanja i uz bezbednosna ograničenja koja isključuju nekoliko grupa pacijenata. Svako ko se suočava sa ovim stanjima već je na intenzivnoj nezi, a primena metilenskog plavog u tom okruženju jeste odluka tima koji leči pacijenta u jedinici intenzivne nege, a ne kućno lečenje izvedeno iz bolničke primene infuzija.