A i trajton blu metileni parazitët?

Pyetja tingëllon si një pyetje e vetme. Në fakt, janë një duzinë pyetjesh të ndryshme me të njëjtën pamje. Një parazit i malaries brenda qelizave të kuqe të gjakut, një krimb në zorrë dhe organizmi që shkakton leishmaniozën kutane nuk kanë pothuajse asgjë të përbashkët përveç fjalës parazit. Një ilaç që dëmton njërin nuk ka pse të dëmtojë të tjerët. Mbajeni këtë koncept parasysh gjatë gjithë këtij shqyrtimi: veprimi antiparazitar nuk është veti vetëm e një molekule. Është veti e një molekule së bashku me një organizëm specifik, në një fazë specifike të ciklit jetësor, në një ndarje specifike të trupit.

Sapo organizmat të ndahen nga njëri-tjetri, të dhënat për blu metileni kundër parazitëve ndahen qartë. Është malaria, për të cilën ekzistojnë prova te njerëzit. Pastaj është gjithçka tjetër: kultura laboratorike, minj, trajtime të lëkurës të aktivizuara nga drita dhe dëshmi anekdotike shekullore. Nga asnjëra prej tyre nuk del një protokoll universal kundër parazitëve.

Përgjigjja e shkurtër

Blu metileni është një antimalarik eksperimental i mirëfilltë. Një shqyrtim sistematik i 21 studimeve te njerëzit që përfshinte 1,504 pacientë me malarie gjeti aktivitet real ndaj fazës së parazitit në gjak dhe efekte veçanërisht të forta ndaj fazës së gametociteve që transmeton infeksionin te mushkonjat. Jashtë malaries, provat e publikuara nuk mbështesin përdorimin e blu metilenit si antiparazitar me spektër të gjerë ose si pastrues të parazitëve të zorrëve. Pothuajse çdo gjetje që nuk lidhet me malarien ndodhet në fund të hierarkisë së provave: aktive në një kulturë laboratorike, ndonjëherë aktive te një mi, pothuajse asnjëherë e testuar te njerëz të infektuar.

Malaria: i vetmi parazit me prova te njerëzit

Në 1891, Guttmann dhe Ehrlich raportuan trajtimin e pacientëve me malarie me blu metileni, ndoshta ilaçi i parë sintetik i përdorur kundër një sëmundjeje te njerëzit. Historia nga ngjyrues në përbërës kandidat antimalarik vazhdon deri te klorokina, e cila trashëgoi kimi të eksploruar fillimisht me këtë ngjyrues.

Puna moderne e riktheu në vëmendje sepse parazitët rezistentë krijuan një nevojë. Në kulturë, blu metileni frenon Plasmodium falciparum të ndjeshëm dhe rezistent ndaj klorokinës në përqendrime të ulëta nanomolare, me sinergji të raportuar me derivatet e artemisininës. Si monoterapi te njerëzit rezultoi i ngadaltë: një provë e kontrolluar te të rritur me imunitet të pjesshëm në Burkina Faso gjeti një normë të hershme dështimi prej 16 për qind dhe autorët e vlerësuan si të papërshtatshëm si ilaç i vetëm për një trajtim afatshkurtër. Kombinimet dhanë rezultate më të mira. Në një provë të randomizuar me 180 fëmijë, blu metileni me amodiakinë arriti 95 për qind përgjigje të korrigjuar në ditën 28 dhe të dy krahët me blu metileni ulën ndjeshëm bartjen e gametociteve në analizën shoqëruese të transmetimit. Një provë me kombinim të trefishtë te 221 fëmijë konfirmoi më vonë efektin ndaj gametociteve me mikroskopi dhe zbulim molekular. Rezultati më i spikatur përdori mushkonjat si pikë përfundimtare: në një provë të fazës 2 në Mali, shtimi i tre ditëve me blu metileni prodhoi një reduktim median prej 100 për qind të infektueshmërisë së mushkonjave deri në ditën e dytë.

Diskutohen tre mekanizma të mundshëm dhe nuk duhen bashkuar në një të vetëm. Ngjyruesi frenon enzimën e parazitit glutation-reduktazë në epruvetë (Ki afër 6.4 mikromolar) dhe merr pjesë në cikle redoks si substrat që shteron ekuivalentët reduktues (e treguar si te reduktazat njerëzore, ashtu edhe te ato të parazitit). Por parazitët të cilëve u mungon gjenetikisht kjo enzimë ruajnë të njëjtën ndjeshmëri, prandaj kjo nuk mund të jetë e gjithë historia, ndërsa një propozim më i vjetër për ndërhyrje në përpunimin e hemit (i korreluar me fuqi nanomolare) mbetet i paprovuar te pacientët. Përmbledhja e saktë: efikasitet real te njerëzit, asnjë objektiv i vetëm i përcaktuar përfundimisht, asnjë rol në regjimet standarde. Regjimet dhe të dhënat për transmetimin trajtohen në shqyrtimin tonë të blu metilenit për malarien, të cilin kjo faqe nuk e përsërit.

Babesia dhe Toxoplasma: të fuqishëm në kulturë, të munguar në klinikë

Babesia, e afërmja e malaries që prek qelizat e kuqe të gjakut, u vra siç pritej në kultura në përqendrime submikromolare, ndërsa parazitët e ekspozuar nuk arritën të rriteshin përsëri (Journal of Protozoology Research) dhe një skrining i mëvonshëm e renditi ngjyruesin si agjentin më të fuqishëm të testuar, në afërsisht 0.2 mikromolar (Carvalho dhe kolegët, 2020). Te minjtë, edhe 50 mg/kg dha vetëm frenim të dobët dhe nuk ekziston asnjë studim te njerëzit për babeziozën.

Toxoplasma paraqet të njëjtin model. Dy studime në kulturë, të ndara nga dekada, gjetën frenim submikromolar të takizoiteve që shumohen: 0.45 mikromolar në makrofagë në 1989 dhe rreth 0.30 mikromolar në një skrining antimalarik në 2018. Asnjëri nuk preku kistin latent indor të bradizoiteve, fazën klinikisht të vështirë, dhe nuk u gjet asnjë studim trajtimi te kafshët ose njerëzit. Një vlerë për takizoitet në një kulturë laboratorike nuk është provë për ndonjë infeksion te një person.

Leishmania dhe tripanozomat: kushtojini vëmendje dritës dhe miut

Pjesa më e madhe e literaturës për Leishmania lidhet në të vërtetë me terapinë fotodinamike, një koncept i ndryshëm nga gëlltitja e një ngjyruesi. Fotoaktivizimi uli përqendrimin frenues ndaj Leishmania amazonensis nga afërsisht 100 në 20 mikromolar dhe të gjitha provat te njerëzit përbëhen nga një pacient, lezionet e të cilit morën antimon, ndërsa njëri prej tyre mori shtesë edhe ngjyrues të aktivizuar nga drita. Puna te hamsterët gjeti se trajtimi topik i aktivizuar nga drita ndihmoi, ndërsa ngjyruesi intradermal jo (Sbeghen dhe kolegët, 2015). Ngjyruesi lokal plus dritë e kuqe mbi lëkurë nuk është terapi sistemike.

Të dhënat për tripanozomat përmbajnë rezultatin negativ më të dobishëm të këtij shqyrtimi: blu metileni vrau Trypanosoma brucei in vitro, por nuk arriti të shërojë minjtë e infektuar me 300 mg/kg nga goja ose 200 mg/kg me injeksion. Për sëmundjen Chagas, provat janë biokimike, nëpërmjet enzimës specifike të parazitit tripanotion-reduktazë (Buchholz dhe kolegët, 2008), plus vrasja e shtuar nga drita in vitro (Barbosa dhe kolegët, 2020). Dezinfektimi në bankat e gjakut i plazmës së inokuluar (Gironés dhe kolegët, 2006) lidhet me produktet e gjakut, jo me pacientët. Lexuesit që vijnë nga tema e sëmundjeve të transmetuara nga rriqrat duhet të kenë parasysh se sëmundja Lyme është bakteriale dhe jo parazitare; provat e saj vlerësohen në shqyrtimin tonë të blu metilenit për sëmundjen Lyme.

Krimbat, trematodat dhe pretendimi për pastrimin e zorrëve

Schistosoma mansoni është rasti më i mirë ndër krimbat dhe prapëseprapë nuk mjafton: ngjyruesi vrau shistosomulat nën 10 mikromolar dhe format e rritura në 10 deri në 30 mikromolar, por minjtë e infektuar treguan afërsisht 60 për qind reduktim të ngarkesës, me asnjë shërim. Studimi i vogël pilot te njerëzit në atë punim lidhej me një kombinim tjetër ilaçesh, ndaj nuk mund të paraqitet si provë me ngjyruesin te njerëzit. Kundër larvave dhe formave të rritura të Strongyloides, përqendrimet frenuese afër 4 deri në 6 mikromolar përkonin me depërtimin e ngjyruesit në krimb, megjithatë minjtë që e morën nga goja treguan asnjë kontroll domethënës të infeksionit. Për zgjeben dhe morrat, nuk u gjet asnjë provë terapeutike te njerëzit.

Asnjë provë moderne, seri rastesh apo raport rasti bindës nuk tregon se blu metileni oral çrrënjos Giardia, Entamoeba, Strongyloides ose helmintet e zorrëve te njerëzit. Artikulli më i afërt i indeksuar është një raport i vitit 1956 për giardiazën e fshikëzës së tëmthit pa dozë të aksesueshme ose shërim të verifikueshëm. Dy punime moderne për Giardia keqinterpretohen lehtë: në njërin, ngjyruesi 1 për qind ishte ngjyrosësi që zbulonte trofozoitet, ndërsa në tjetrin, ngjyruesi i holluar përdorej si ngjyrosës për leximin e rezultatit pas ilaçeve standarde. Një ngjyrosës që ngjyros një parazit nën mikroskop nuk është një ilaç që e vret atë në zorrë. Për Trichomonas, i vetmi studim te kafshët është sërish fotodinamik: ngjyrues vaginal plus dritë te minjtë e infektuar (Fonseca dhe kolegët, 2019), jo një pastrim oral.

Krahasimi

Çfarë do ta ndryshonte këtë përgjigje

Boshllëqet janë aq specifike sa mund të emërtohen. Deri në shtator 2026, nuk u gjet asnjë provë ndërhyrëse e regjistruar te njerëzit me ngjyruesin për ndonjë parazit tjetër përveç malaries, ndaj elementi i parë që mungon është çfarëdo studimi i kontrolluar te njerëzit jashtë Plasmodium. Së dyti, përqendrimet laboratorike të mbajtura për ditë të tëra kanë dështuar në mënyrë të përsëritur te kafshët për shkak të eliminimit të shpejtë ose arritjes në ndarjet e gabuara të trupit, siç tregojnë dështimet te minjtë me tripanozoma dhe Strongyloides. Së treti, rezultatet fotodinamike nuk duhet të citohen më si prova sistemike; ngjyruesi plus një dozë e matur drite është një koncept lokal dezinfektimi me problemin e vet të shpërndarjes. Së katërti, pretendimet për zorrët kërkojnë pika përfundimtare parazitologjike, që do të thotë pastrim i feçeve ose indeve nga paraziti në grupe të kontrolluara, jo përshtypje mbi simptomat gjatë protokolleve të pastrimit me shumë përbërës.

Dy fakte sigurie kufizojnë eksperimentimin e drejtuar nga vetë individi. Ngjyruesi është i kundërindikuar në mungesën e glukozë-6-fosfat dehidrogjenazës për shkak të rrezikut të hemolizës dhe një analizë e kombinuar e katër provave për malarien te fëmijët gjeti ulje më të mëdha të hemoglobinës te fëmijët me mungesë të plotë, me doza antiparazitare afër 15 mg/kg në ditë. Ai është gjithashtu një frenues i fuqishëm dhe i kthyeshëm i monoaminoksidazës A (mekanizmi pas toksicitetit të serotoninës), i përfshirë në etiketimin aktual me një paralajmërim të theksuar, ndërsa urina blu mund të ndërhyjë në testimin e automatizuar të urinës. Pyetjet për dozimin, pastërtinë dhe ndërveprimet trajtohen në udhëzuesin tonë praktik për përdorimin e blu metilenit.

Blu metileni e fitoi me meritë reputacionin e tij antiparazitar kundër malaries, në prova të randomizuara me pika përfundimtare që përfshinin mushkonjat. Gjithçka përtej kësaj mbështetet te autoriteti i huazuar nga ato prova. Derisa një studim i kontrolluar te njerëzit të tregojë të kundërtën për një organizëm të caktuar, qëndrimi i mbështetur nga provat mbetet i ngushtë: një antimalarik real që bllokon transmetimin dhe është ende nën hetim, ndërsa kudo tjetër një gjetje laboratorike që pret të provohet se mbetet e vlefshme edhe në kontakt me një organizëm të gjallë.