Vsakodnevna in dolgotrajna uporaba metilenskega modrila: dokazi in omejitve

Raziskave ne potrjujejo splošnega režima vsakodnevne uporabe metilenskega modrila pri zdravih odraslih. Ponavljajoča se izpostavljenost pri ljudeh je bila preučevana, vključno z majhnim šestmesečnim psihiatričnim preskušanjem. Daljša preskušanja obstajajo tudi za sorodno, vendar kemično drugačno formulacijo. Nobena od teh kategorij ne dokazuje, da je nedoločena maloprodajna raztopina varna ali koristna za uporabo za nedoločen čas.

Koristno vprašanje je natančnejše od »Ali je kdo to preučeval dolgoročno?«. Glasi se: katera snov, po kateri poti, komu, kako dolgo in katere izide so merili?

Obdobje izpostavljenosti in spremljanje obravnavajte ločeno

Obdobje izpostavljenosti opisuje čas, ko se je zdravljenje izvajalo. Spremljanje opisuje čas, ko so raziskovalci udeležence pozneje preverjali. Trimesečno spremljanje po petih dneh zdravljenja ne pomeni treh mesecev odmerjanja. Prav tako študija, ki se konča, ko so miši stare 30 mesecev, ne pomeni nujno 30 mesecev zdravljenja.

Naslovna slika to razliko prikazuje shematično. Pike so namenjene razlagi in niso izmerjeni podatki študij. Spodnji graf prikazuje dejanska trajanja iz izbranih študij. »Ločeno spremljanje ni navedeno« pomeni, da navedeno poročilo ne potrjuje dodatnega obdobja opazovanja brez zdravljenja; ne pomeni, da so bili ocenjeni vsi mogoči poznejši izidi in da so bili normalni.

Graf trajanja študij

Študija in model	Formulacija in način uporabe	Obdobje izpostavljenosti	Opazovanje ali spremljanje	Glavno merjeno vprašanje
Rodriguez in sodelavci: slikanje možganov pri zdravih odraslih	USP metilensko modrilo, metiltioninijev klorid; peroralno	Enkratna uporaba	Izhodiščno in ponovljeno MRI, ki se je začelo 60 minut pozneje	Akutne spremembe možganskega krvnega pretoka in omrežij, ne kronična varnost
Ibarra-Estrada in sodelavci: 91 bolnikov s septičnim šokom	Metilensko modrilo v fiziološki raztopini; intravenska infuzija	Tri dnevne infuzije, vsaka je trajala šest ur	Klinični izidi, ocenjeni do 28. dne	Uporaba vazopresorjev, bolnišnični izidi, umrljivost in neželeni učinki
Zoellner in sodelavci: 42 udeležencev s PTSD	Metilensko modrilo; peroralno, skupaj s psihoterapijo	Uporaba po petih dnevnih seansah izpostavljanja v domišljiji	Ocene do trimesečnega spremljanja	Simptomi in funkcioniranje po kratkem kombiniranem posegu
Gureev in sodelavci: miši C57BL/6	MB pri dveh navedenih dnevnih ravneh izpostavljenosti; način dajanja v metodah ni jasno določen	Štiri tedne	Tedensko vzorčenje blata; testiranje v labirintu v zadnjih petih dneh; ločeno spremljanje okrevanja ni navedeno	Sestava mikrobioma in uspešnost v labirintu
Jena in Chainy: samice podgan Wistar	Metilensko modrilo v pitni vodi; peroralno	30 dni	Končno vzorčenje krvi, jeter in ledvic	Izbrane meritve oksidativnega stresa in seruma; pet živali na skupino
Alda in sodelavci: 37 udeležencev z bipolarno motnjo	Kapsule metilenskega modrila; peroralno; višji odmerek v primerjavi z nižjim aktivnim odmerkom	26-tedensko navzkrižno preskušanje: dve 12-tedenski obdobji zdravljenja ter tedni titracije in prehoda	Redni obiski med zdravljenjem; kognicija ocenjena ob izhodišču ter v 13. in 26. tednu	Preostali simptomi razpoloženja, kognicija in prenašanje ob obstoječem zdravljenju
Poudel in sodelavci: staranje skeleta pri miših	MB v pitni vodi pri starih samicah miši C57BL/6J; MB v krmi pri samcih in samicah miši UM-HET3	Šest ali 12 mesecev pri starih samicah; 15 mesecev pri miših UM-HET3, od starosti sedem do 22 mesecev	Meritve kosti ob določenih končnih točkah; brez ločenega spremljanja po prenehanju zdravljenja	S starostjo povezana struktura kosti, ne celovita ocena varnosti pri ljudeh
Gauthier in sodelavci: 891 bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo	Leuko-metiltioninijev bis(hidrometansulfonat), LMTM; peroralno	15-mesečno randomizirano obdobje zdravljenja	Klinične ocene in ocene varnosti med preskušanjem	Kognicija, vsakodnevno funkcioniranje in neželeni dogodki; kontrola z nizkim odmerkom LMTM
Auerbach in sodelavci: podgane F344/N in miši B6C3F1	Trihidrat metilenskega modrila v metilcelulozi; peroralna gavaža	Dve leti, pet dni na teden	Spremljanje preživetja in patologija tkiv do zaključka študije	Kronična toksičnost in rakotvornost

Te vrstice niso medsebojno zamenljiva priporočila za odmerjanje. Pri peroralni gavaži se snov dovaja neposredno v želodec; pitna voda in krma omogočata drugačne vzorce vnosa. Intravenska infuzija obide črevesno absorpcijo. Trajanje izpostavljenosti teh razlik ne more odpraviti.

Kaj nam pove ponavljajoča se uporaba pri ljudeh

Preskušanje pri bipolarni motnji daje o ponavljajoči se peroralni uporabi metilenskega modrila ustreznejše informacije kot enkratno slikanje možganov. Vendar je preskušanje zaključilo le 27 od 37 udeležencev. Udeleženci so imeli bipolarno motnjo, že so prejemali lamotrigin in med zdravljenjem so jih spremljali. Primerjava je namesto inertnega placeba uporabila nižji odmerek metilenskega modrila. Takšna zasnova ne more potrditi varnosti neprekinjene uporabe pri zdravih ljudeh niti zanesljivo izključiti redkih škodljivih učinkov.

Pri preskušanju Alzheimerjeve bolezni je potrebno dodatno razlikovanje. LMTM je stabilizirana reducirana formulacija metiltioninija z drugačnimi protiioni in ni običajna raztopina klorida metilenskega modrila. Njegovega 15-mesečnega trajanja ne bi smeli predstavljati kot 15 mesecev preskušanja potrošniškega izdelka z metilenskim modrilom. Vnaprej določena primarna analiza ni pokazala koristi višjih odmerkov v primerjavi s kontrolo z nizkim odmerkom. Poročali so o neželenih dogodkih v prebavilih in sečilih ter znižanju hemoglobina. Daljše opazovanje je zagotovilo informacije o varnosti; ni dokazalo odsotnosti tveganja.

Kaj dodajo študije na živalih

Študije na živalih lahko preučujejo tkiva in ponavljajoče se izpostavljenosti, ki bi jih bilo pri ljudeh težko raziskovati. Prav tako kažejo, zakaj ugoden rezultat pri eni meritvi ni dovolj.

V 30-dnevnem poskusu na podganah se je lipidna peroksidacija v jetrih povečala, medtem ko se je meritev v ledvicah zmanjšala. Več meritev antioksidativnega stanja se ni spremenilo. Če bi celotno študijo opisali kot »antioksidativno zaščito«, bi s tem prikrili to razliko med organi. V štiritedenskem poskusu na miših je večja izpostavljenost povzročila večje spremembe mikrobioma. Študija ni ugotovila, ali so te spremembe po prenehanju vztrajale.

Tudi daljša izpostavljenost ni samodejno povzročila želenega učinka. Poskusi staranja skeleta niso preprečili s starostjo povezane izgube kostnine. Njihova relevantnost za trditve o dolgoživosti je odvisna od končne točke: morfologija kosti, preživetje in življenjska doba ljudi so ločena vprašanja.

Kronična študija National Toxicology Program je ugotovila rakotvorno aktivnost z različnimi ravnmi dokazov glede na spol in vrsto. Povezani dveletni članek je poročal tudi o anemiji v nekaterih izpostavljenih skupinah. Te ugotovitve ne zagotavljajo številčne ocene tveganja za raka pri maloprodajnem režimu uporabe pri ljudeh. Pomenijo pa, da dveletnega odmerjanja pri živalih ni mogoče obravnavati kot neproblematičen dokaz varnosti. Članek razlaga dokazov o rakotvornosti te ugotovitve obravnava ločeno.

Zasvojenost, odtegnitev, toleranca in ciklična uporaba

Ti izrazi opisujejo različna vprašanja.

Zasvojenost vključuje zmanjšan nadzor in nadaljevanje uporabe kljub škodi. Zgornje študije ne potrjujejo sindroma zasvojenosti z metilenskim modrilom. Prav tako niso bile zasnovane tako, da bi dokazale odsotnost možnosti za razvoj odvisnosti pri dolgotrajnih uporabnikih brez nadzora.
Odtegnitev pomeni ponovljiv sindrom po zmanjšanju ali prenehanju uporabe snovi. Nisem našel nadzorovanih dokazov, ki bi opredeljevali značilen odtegnitveni sindrom pri metilenskem modrilu. Utrujenost, tesnoba ali slabša koncentracija po prenehanju so opažanja, ki jih je treba raziskati, sama po sebi pa ne zadostujejo za opredelitev odtegnitve. Ponovitev osnovne težave, druge snovi in spremembe spanja lahko otežijo razlago.
Toleranca pomeni zmanjšan odziv na enako izpostavljenost skozi čas. Slabljenje subjektivnega občutka »spodbude« ne razkrije vzroka niti ne kaže, da je večji odmerek primeren. Za preverjanje takšne trditve bi bila potrebna preskušanja s ponavljajočimi se standardiziranimi meritvami izidov in izpostavljenosti.
Ciklična uporaba pomeni načrtovana obdobja uporabe in premorov. Navedeni dokazi ne potrjujejo režima, ki bi preprečeval toleranco, odvisnost ali kumulativno škodo. Toksikološki protokol na živalih s petimi dnevi na teden je eksperimentalni razpored, ne priporočilo za ciklično uporabo pri ljudeh.

Rezultati iskanja lahko tudi zamenjajo snov, ki se preučuje, s snovjo, ki povzroča odvisnost. Na primer poskus o toleranci in odtegnitvi pri opioidih je uporabil metilensko modrilo v celičnem modelu, izpostavljenem opioidom. To ni bila študija odtegnitve od metilenskega modrila.

Vprašanja, ki ostajajo nerešena

Pri zdravih odraslih, ki metilensko modrilo uporabljajo ponavljajoče, navedene raziskave ne določajo trajanja, pri katerem bi korist ostala trajna, optimalne točke za prenehanje, potrjenega režima ciklične uporabe ali zanesljivih stopenj zapoznelih neželenih učinkov. Prav tako ne potrjujejo, da normalen kratkoročni laboratorijski izvid napoveduje varnost čez več let.

Kumulativno tveganje in kopičenje zdravila sta povezana, vendar različna pojma. Ponavljajoča se izpostavljenost je lahko pomembna tudi, kadar se zdravilo ne kopiči v nedogled, novo zdravilo z medsebojnim delovanjem pa lahko spremeni tveganje po obdobju brez zapletov. Trenutna intravenska oznaka PROVAYBLUE navaja resne serotonergične interakcije, tveganje hemolitične anemije in večjo izpostavljenost pri okvarjenem delovanju ledvic. Ne dovoljuje peroralne uporabe za nedoločen čas.

Za individualno odločitev so koristne informacije natančna formulacija, način uporabe, količina, pogostost, datum začetka, druga zdravila in morebitni simptomi. Preglejte kako dolgo metilensko modrilo ostane v telesu skupaj z njegovimi neželenimi učinki in kontraindikacijami. Dejstvo, da ga je nekdo v preteklosti prenašal, je dokaz o tej pretekli izpostavljenosti, ne jamstvo za naslednjo.