Članek
Metilensko modrilo in zdravje srca: raziskave tkiv, živalski modeli in klinični kontekst
Bralec v istem tednu naleti na dve trditvi. Prva pravi, da metilensko modrilo izboljša mitohondrijsko dihanje v srcih podgan s sladkorno boleznijo. Druga pravi, da ga v bolnišnicah uporabljajo v povezavi s srčnimi operacijami. Naravni sklep je, da metilensko modrilo koristi srcu pri srčnem popuščanju ali zagotavlja splošno zaščito srca.
Ta sklep meša tri ločene pojme. Prvi je biokemični učinek znotraj izoliranih mitohondrijev. Drugi je sprememba tkivne kemije zunaj telesa. Tretji je klinični izid pri bolniku, na primer manj simptomov, manj obiskov bolnišnice ali daljše preživetje. Vsak ima svoje načelo delovanja. Rezultat na eni ravni se ne prenese samodejno na naslednjo.
Ta članek te ravni obravnava ločeno. Pregleduje raziskave srčnih mitohondrijev, človeških srčno-žilnih tkiv, celih živali in posebno bolnišnično okolje, v katerem metilensko modrilo vpliva na krvni obtok.
Matrika dokazov o učinkih na srce
Tabela je osrednji pregled te teme. Ločuje izolirane tkivne pripravke, cele živali in klinična okolja, saj odgovarjajo na različna vprašanja.
| Raven dokazov | Kaj so preizkušali | Kaj se je spremenilo | Česa to ne dokazuje |
|---|---|---|---|
| Izolirani srčni mitohondriji podgan s sladkorno boleznijo in zdravih podgan | Akutni dodatek metilenskega modrila v koncentraciji 0.1 mikromola na liter mitohondrijem, oskrbljenim s substrati za kompleks I ali kompleks II | Poraba kisika se je povečala pri obeh vrstah substratov. Sproščanje vodikovega peroksida se je povečalo pri substratih za kompleks I in zmanjšalo pri sukcinatu, substratu za kompleks II. Zadrževanje kalcija se ni spremenilo. | To ne dokazuje izboljšanega črpanja krvi, simptomov ali preživetja pri živem bolniku. Pripravek nima koronarnega pretoka, uravnavanja krvnega tlaka, ledvic, živcev ali medsebojnega delovanja zdravil. |
| Srce podgane s sladkorno boleznijo v živem organizmu, dolgotrajno odmerjanje | Metilensko modrilo v odmerku 10 mg na kg na dan z ehokardiografijo, hemodinamsko raziskavo, respirometrijo in proteomiko | Oksidacija NADH se je povečala, količina NAD se je povečala, aktivnost sirtuina 3 se je povečala, acetilacija lizina pa se je zmanjšala na 83 mestih v 34 mitohondrijskih beljakovinah. Oksidacija maščobnih kislin se je spremenila, delovanje srca pa se je pri živalih s sladkorno boleznijo izboljšalo. Sama okvara kompleksa I, povezana s sladkorno boleznijo, ni bila odpravljena. | To ne dokazuje, da metilensko modrilo zdravi srčno popuščanje pri ljudeh. Živalska vrsta, model sladkorne bolezni, odmerek in nadomestni izidi preprečujejo neposreden prenos ugotovitev na srčno popuščanje pri ljudeh. |
| Človeško maščobno tkivo ob srcu in žilah, ex vivo | Epikardialno in perivaskularno maščobno tkivo 25 bolnikov s srčnim popuščanjem, ki so prestali srčno operacijo, inkubirano z metilenskim modrilom v koncentraciji 0.1 mikromola na liter 24 ur | Prisotni sta bili obe izoobliki monoaminooksidaze, predvsem MAO-A. Metilensko modrilo je zmanjšalo izražanje MAO in količino reaktivnih kisikovih zvrsti. Dodani serotonin je prek MAO-A povečal količino vodikovega peroksida, metilensko modrilo pa je to povečanje delno izničilo. | Tkivo zunaj telesa ni klinično preskušanje zdravljenja. To ne dokazuje, da jemanje metilenskega modrila izboljša delovanje prekatov ali klinične izide. |
| Budni psi med telesno obremenitvijo | Začetni odmerek in neprekinjena infuzija novega metilenskega modrila med telesno obremenitvijo na tekalni stezi v primerjavi s fiziološko raztopino | Razmerje med laktatom in piruvatom v arterijski krvi se je zmanjšalo, kar kaže na spremembo redoks stanja, medtem ko so minutni volumen srca, srčna frekvenca, kontraktilnost, arterijski tlak in kateholaminski odzivi med telesno obremenitvijo ostali nespremenjeni. | To ne podpira sklepa, da sprememba redoks stanja izboljša telesno zmogljivost ali delovanje srca. Psi niso imeli kliničnega srčnega popuščanja. |
| Bolnišnična hemodinamska okolja | Intravensko metilensko modrilo pri vazoplegiji po srčni operaciji, dopolnilni obravnavi septičnega šoka in odobrenem zdravljenju pridobljene methemoglobinemije | Pri izbranih primerih vazodilatacijskega šoka se lahko srednji arterijski tlak in žilni upor povečata, potreba po vazopresorjih pa zmanjša. Pri methemoglobinemiji se količina methemoglobina zmanjša, s čimer se obnovi prenos kisika. | Akutna intravenska podpora krvnemu tlaku ali prenosu kisika ni dokaz za dolgotrajno peroralno zdravljenje koronarne bolezni, ateroskleroze ali srčnega popuščanja. Način uporabe, odmerek, trajanje in bolezen se razlikujejo. |
Najprej preberite zadnji stolpec. V njem je popravek miselnega modela, ki ga večina prispevkov o trditvah glede metilenskega modrila in srca izpusti.
Kaj kažejo izolirani srčni mitohondriji
Raziskava srca pri sladkorni bolezni je preučevala mitohondrije, odvzete zdravim podganam in podganam s sladkorno boleznijo, povzročeno s streptozotocinom. Z respirometrijo visoke ločljivosti so merili porabo kisika. S fluorescenčnimi testi so merili vodikov peroksid in ravnanje s kalcijem.
Pomembna nepričakovana ugotovitev je odvisnost od substrata. Pri glutamatu in malatu, ki dovajata substrate kompleksu I, je metilensko modrilo povečalo dihanje, vendar tudi sproščanje vodikovega peroksida. Pri sukcinatu, ki dovaja substrat kompleksu II, je povečalo dihanje in zmanjšalo količino vodikovega peroksida. Oznaka antioksidant zato ne opiše celotnega delovanja. Ali se količina reaktivnih kisikovih zvrsti poveča ali zmanjša, je odvisno od aktivne dihalne poti in redoks stanja koencima Q.
Sorodna raziskava na podganah s sladkorno boleznijo podrobneje pojasnjuje mehanizem. Metilensko modrilo deluje kot alternativni prenašalec elektronov. Pomaga oksidirati NADH v NAD, kar poveča aktivnost mitohondrijske deacetilaze sirtuin 3. Ta encim odstranjuje acetilne skupine z lizinskih ostankov na mitohondrijskih beljakovinah. Proteomika je pokazala zmanjšano acetilacijo pri beljakovinah, povezanih s transportom in oksidacijo maščobnih kislin, ciklom trikarboksilnih kislin, transportom elektronov, presnovo aminokislin in transportom. Delovanje srca se je pri zdravljenih podganah s sladkorno boleznijo izboljšalo, čeprav je osnovna okvara kompleksa I ostala.
To si predstavljajte kot preusmerjanje elektronov, ne le kot odstranjevanje radikalov. Vodnik po mitohondrijskem transportu elektronov to zamisel o preusmerjanju umešča v širšo verigo. Še vedno gre za razlago na ravni tkiva, ne za navodilo za zdravljenje.
Kaj dodajajo raziskave človeškega srčnega tkiva in česa ne morejo dodati
Raziskava na človeškem tkivu se za korak približa bolnikom, vendar ni preskušanje zdravljenja. Kirurgi so pri bolnikih s srčnim popuščanjem odvzeli epikardialno maščobno tkivo, ki leži neposredno na srcu, in perivaskularno maščobno tkivo, ki obdaja žile. V laboratoriju so vzorce en dan inkubirali z nizko koncentracijo metilenskega modrila.
V obeh tkivih so bili izraženi encimi monoaminooksidaze, večinoma oblika MAO-A. Ti encimi lahko lokalno tvorijo reaktivne kisikove zvrsti. Metilensko modrilo je zmanjšalo izražanje MAO in signale oksidativnega stresa. Ko so raziskovalci dodali serotonin, substrat za MAO-A, se je količina vodikovega peroksida povečala. Metilensko modrilo je to povečanje delno izničilo.
To je pomembno, ker maščobno tkivo okoli srca in žil danes velja za aktiven vir vnetnih in oksidativnih signalov pri kardiometabolnih boleznih, ne za nedejavno polnilo. Raziskava v tem predelu dejanskega človeškega tkiva prepoznava verjeten učinek metilenskega modrila.
Omejitev še vedno velja. Petindvajset kirurških vzorcev, obdelanih zunaj telesa 24 ur, ne more pokazati, da zaužito metilensko modrilo doseže ta predel v učinkoviti koncentraciji, tam varno ostane, spremeni delovanje srca ali vpliva na izide. Splošna pravila, na katerih temelji ta omejitev, so predstavljena v članku kako brati raziskave o metilenskem modrilu.
Kaj kaže raziskava telesne obremenitve pri celih živalih
Raziskava na psih je dragocena predvsem zaradi negativnega rezultata. Budni psi so tekli na tekalni stezi pri dveh stopnjah obremenitve. Ena skupina je prejela fiziološko raztopino. Druga je prejela začetni odmerek metilenskega modrila in neprekinjeno infuzijo. Tretja je prejela metilensko modrilo brez telesne obremenitve.
Metilensko modrilo je res zmanjšalo razmerje med laktatom in piruvatom v arterijski krvi, kazalnik, povezan z ravnovesjem med NADH in NAD. Minutni volumen srca v mirovanju, srčna frekvenca, tlak in meritve kontraktilnosti so se le malo spremenili. Med telesno obremenitvijo se je minutni volumen srca podvojil, poraba kisika v celotnem telesu pa se je povečala tri- do štirikrat tako v skupini s fiziološko raztopino kot v skupini z metilenskim modrilom. Metilensko modrilo ni spremenilo razmerja med minutnim volumnom srca in porabo kisika.
Povedano na ravni pojmov: redoks stanje se je spremenilo, črpalna funkcija pa ne. Biokemična sprememba ne spremeni nujno celostnega odziva, kot je minutni volumen srca med telesno obremenitvijo. Ta ločitev je neposredno pomembna za trditve, da morajo boljši mitohondrijski kazalniki pomeniti močnejše srce med dejavnostjo.
Bolnišnična uporaba je drugačen pojem kot dolgotrajno zdravljenje
Bolnišnice uporabljajo intravensko metilensko modrilo v treh okoliščinah, ki zvenijo povezane s srcem, vendar preverjajo različna vprašanja.
Prvič, vazoplegija po srčni operaciji pomeni hudo izgubo žilnega tonusa kljub ustreznemu črpanju krvi. V preskušanjih so običajno uporabili približno 1.5 do 2 mg na kg intravensko v enkratni infuziji. Ponavljajoča se ugotovitev je višji srednji tlak in žilni upor ob manjši potrebi po vazopresorjih, brez doslednega povečanja minutnega volumna srca. Podroben pregled preskušanj je na strani z dokazi o vazoplegiji in septičnem šoku.
Drugič, pri dopolnilni obravnavi septičnega šoka uporabljajo različne intravenske režime, vključno z režimom iz leta 2023, pri katerem so 100 mg infundirali šest ur dnevno, skupaj tri odmerke. Mediana časa do ukinitve vazopresorjev se je skrajšala s 94 na 69 ur, smrtnost in trajanje mehanskega predihavanja pa sta bila podobna. Poznejše združene analize nakazujejo možen učinek na kratkoročno smrtnost, vendar zanesljivost dokazov ocenjujejo kot nizko in odvisno od izbora preskušanj. Bolje podprta trditev je zmanjšanje potrebe po vazopresorjih, ne dokazana korist za preživetje.
Tretjič, pridobljena methemoglobinemija je odobrena indikacija za intravensko uporabo, običajno 1 mg na kg intravensko z enim ponovljenim odmerkom, če je potreben. Tu metilensko modrilo obnovi delovanje hemoglobina in dostavo kisika. Simptomi v prsnem košu se izboljšajo zaradi boljšega prenosa kisika, ne zato, ker bi metilensko modrilo preoblikovalo srce.
Nobena od teh okoliščin ne preverja vsakodnevnega peroralnega jemanja metilenskega modrila pri kroničnem srčnem popuščanju, koronarni bolezni ali za preprečevanje. Trenutne smernice za obravnavo srčnega popuščanja in koronarne bolezni ga ne navajajo kot priporočeno dolgotrajno zdravljenje. Dokazi o krvnem tlaku enako ločujejo način uporabe in okoliščine pri žilnem tonusu: odziv krvnega tlaka na intravensko uporabo pri šoku ne napoveduje odziva, izmerjenega z domačim merilnikom po zaužitju peroralnega izdelka.
Vsaka prihodnja sinteza trditev o kroničnih boleznih bi potrebovala randomizirane podatke o simptomih, delovanju, hospitalizacijah in varnosti pri dejanskem peroralnem režimu, ne še enega mitohondrijskega testa.
Varnostna vprašanja, ki jih morajo bralci s srčnimi boleznimi najprej razjasniti
Srčni bolniki pogosto jemljejo več zdravil, ki medsebojno delujejo. Pred vsakršnim optimizmom glede mehanizmov so potrebna tri varnostna preverjanja.
Prvič, metilensko modrilo je močan zaviralec monoaminooksidaze. Informacije za intravensko zdravilo vsebujejo posebej izpostavljeno opozorilo v okvirju o serotoninskem sindromu ob uporabi s SSRI, SNRI, zaviralci MAO in več opioidi. Simptomi vključujejo vznemirjenost, zmedenost, vročino, potenje, nestabilno srčno frekvenco ali tlak, tresenje, mišično togost in klonus. Srčni bolniki naj zdravniku ali farmacevtu prinesejo popoln seznam zdravil in naj sami ne prenehajo jemati antidepresivov ali protibolečinskih zdravil.
Drugič, pomanjkanje glukoza-6-fosfat dehidrogenaze je kontraindikacija, ker lahko metilensko modrilo povzroči hudo hemolizo. Normalna vrednost na pulznem oksimetru tega tveganja ne more izključiti. Metilensko modrilo lahko tudi izkrivlja odčitke oksimetra in nekaterih anestezijskih monitorjev, kar je eden od razlogov za nadzor med bolnišnično uporabo.
Tretjič, sklepanje na podlagi biokemičnih poti ni vodnik za odmerjanje. Nitrati delujejo prek dušikovega oksida in cikličnega GMP. Metilensko modrilo lahko v poskusih oslabi sproščanje žil, posredovano z dušikovim oksidom, vendar to ne dokazuje, da lahko varno izniči učinek nitrata ali nadomesti predpisano zdravilo za srce. Med poročanimi učinki intravenskega metilenskega modrila na krvni tlak sta tako hipertenzija kot hipotenzija, poleg tahikardije in aritmij, zato je nadzor pomemben.
Praktično pravilo je preprosto. Ugotovitve na tkivih in živalih so razlog za skrbna preskušanja, ne razlog za samozdravljenje srčne bolezni. Vsakdo s srčnim popuščanjem, koronarno boleznijo, aritmijo ali srčnim pripomočkom naj se o vsakršni izpostavljenosti metilenskemu modrilu posvetuje s kardiološko ekipo ter zabeleži izdelek, koncentracijo, količino, način uporabe, čas in simptome.