Metilensko modrilo pri trdovratnem pruritusu ani: dokazi in omejitve

Predstavljajte si bolnika, ki že več mesecev preizkuša zaščitne kreme, antimikotike, steroidna mazila in spremembe higienskih navad, vendar ga ponoči še vedno srbi okoli zadnjika. Kolorektalni kirurg omeni injiciranje modrega barvila v kožo okoli zadnjika. Večina bralcev si predstavlja pomirjujočo tekočino, ki prekrije kožo, podobno kot še ena krema za lokalno uporabo, le da je vnesena z iglo. Obravnavani postopek temelji na drugačnem načelu. Poškoduje drobne senzorične živčne končiče v usnjici, da prekine začarani krog srbenja in praskanja, dokazi zanj pa izhajajo iz majhnega števila nekontroliranih kirurških serij primerov z neenotnim spremljanjem.

Ta članek pregleduje to literaturo. Obravnava, kaj specialistični postopek vključuje, kaj je treba izključiti, preden srbenje označimo za idiopatsko, o čem poročata dva ključna vira in kje so dokazi pomanjkljivi. Za ozadje o sami spojini si oglejte, kako metilensko modrilo deluje na celični ravni, za širši seznam pa pregled odobrenih medicinskih uporab in uporab v raziskavah.

Postopek, ne krema

Intradermalno injiciranje metilenskega modrila ali njegovo injiciranje neposredno pod kožo pri trdovratnem idiopatskem pruritusu ani je invaziven postopek, ki ga izvaja zdravnik. Objavljeni protokoli predvidevajo vnos razredčenega metilenskega modrila v usnjico prizadete perianalne kože v sterilnih pogojih, običajno z lokalno anestezijo ali regionalnim blokom, pri čemer bolnik leži na trebuhu. Predvideni mehanizem je kemična ablacija površinskih senzoričnih živčnih končičev. Ameriško združenje kolorektalnih kirurgov opisuje injiciranje v prizadeto kožo in pod njo ter opozarja, da vnos preblizu površine pomeni tveganje za poškodbo kože ali nastanek razjed.

Pomembne so tri razlike. Prvič, metilensko modrilo, naneseno lokalno na površino kože, ni poseg, ki so ga ocenjevale te študije, in ni primerljivih dokazov, da lahko nadomesti intradermalni postopek. Drugič, objavljenih protokolov ni mogoče prenesti na samostojno injiciranje. Nadzor globine je ključna spremenljivka za varnost: preveč površinsko injiciranje pomeni tveganje za razjede in nekrozo, pregloboko injiciranje ali nesterilna tehnika pa tveganje za absces in poškodbo anatomskih struktur. Tretjič, komercialni pripravek metilenskega modrila za injiciranje, ki se prodaja v Združenih državah, je odobren za intravensko zdravljenje pridobljene methemoglobinemije, zato je perianalna intradermalna uporaba zunaj odobrene indikacije. Bralci, ki jemljejo serotonergična zdravila, naj pregledajo tudi opozorila glede serotoninskega sindroma in medsebojnega delovanja zdravil, ki so podrobneje obravnavana v nadaljevanju.

Najprej diagnoza: večina srbenja ima vzrok

Pruritus ani opisuje simptom, ne posamezne bolezni. Smernice sekundarne vzroke razvrščajo med anorektalne, dermatološke, infekcijske, sistemske, dražilne in psihogene ter priporočajo anamnezo, anorektalni pregled z anoskopijo in usmerjene preiskave, preden se srbenje označi za idiopatsko. Praktična priporočila Italijanskega združenja za kolorektalno kirurgijo določajo to diagnostično obravnavo, vključno z brisi ali ostružki, laboratorijskimi preiskavami, epikutanim testiranjem in biopsijo, izbranimi glede na ugotovitve.

Med pogostimi vzroki, ki jih je treba izključiti, so hemoroidi, fisura, fistula, kožni izrastki, uhajanje blata ali inkontinenca, prolaps in bradavice, pa tudi kontaktni dermatitis zaradi mil, vlažilnih robčkov, dišav in pripravkov za lokalno uporabo ter vlaga in neopazna kontaminacija z blatom. Med dermatološkimi stanji s podobnimi znaki so luskavica, sklerozni lišaj in lichen simplex chronicus. Med okužbami so okužbe s kandido, dermatofiti, podančicami, garjami in spolno prenosljive okužbe. Med povezanimi sistemskimi boleznimi so sladkorna bolezen, holestatska bolezen jeter, kronična ledvična bolezen in bolezni ščitnice. Trdovratne, netipične ali razjedene spremembe zahtevajo biopsijo za izključitev analne intraepitelijske neoplazije ali ekstramamarne Pagetove bolezni. O injiciranju se razmišlja le pri zelo majhni skupini s trdovratnimi, intenzivnimi simptomi kljub tej diagnostični obravnavi in konservativnemu zdravljenju, kar je tudi stališče navodil ASCRS za bolnike.

Kaj je ugotovila metaanaliza iz leta 2023

Najširši pregled je metaanaliza študij z eno skupino iz leta 2023, ki so jo izvedli Jia in sodelavci, in je združila 7 študij z 225 bolniki. Delež odprave težav po eni injekciji je znašal 76.1 odstotka (95-odstotni interval zaupanja od 64.9 do 87.3), po drugi injekciji pa se je povečal na 85.4 odstotka. Poročani delež remisije je znašal 75.3 odstotka po enem letu in 77.3 odstotka po treh letih, po petih letih pa je padel na 24.0 odstotka.

Te številke zahtevajo previdno razlago. Združene študije so bile nekontrolirane serije iz obdobja od 1979 do 2019 z različnimi tehnikami, koncentracijami in merili izida, statistična heterogenost pa je bila visoka. Dolgoročni odstotki ne izhajajo iz ene kohorte, ki bi jo spremljali pet let. K različnim časovnim točkam so prispevale različne majhne študije, zato je petletna ocena nezanesljiva. Značilna zapleta sta bila začasno modro obarvanje kože in zmanjšan občutek v perianalnem predelu, med poročanimi dogodki pa so bili celulitis, hematom, začasno uhajanje blata, zastajanje urina, površinski absces in dolgotrajno spremenjen občutek. Pomembno je, da zgodovinska serija Eusebia in sodelavcev (1990), v kateri so poročali o nekrozi kože, ni bila med sedmimi združenimi študijami, zato pomirjujoče navedbe o varnosti v metaanalizi ne pomenijo, da se nekroza nikoli ni pojavila. Naš povzetek varnostnega profila metilenskega modrila te dogodke postavlja v širši kontekst.

Kaj je ugotovila največja posamezna študija

Največja posamezna študija je retrospektivni pregled prospektivne podatkovne zbirke iz leta 2019, ki so ga izvedli Kim in sodelavci. Od 362 bolnikov, ki so prišli zaradi analnega srbenja, se je stanje pri 259 izboljšalo s konservativnim zdravljenjem, preostalih 103 s hudimi trdovratnimi simptomi pa so zdravili z intradermalnim injiciranjem. Po protokolu so zmešali 5 mL 1-odstotne izhodiščne raztopine metilenskega modrila s 15 mL 1-odstotnega lidokaina, s čimer so dobili 20 mL raztopine za injiciranje s končno koncentracijo približno 0.25 odstotka, ki so jo vnesli ob anesteziji s sedlastim blokom. Ta razlika med izhodiščno in končno koncentracijo se ponavlja v literaturi: članki, ki navajajo 1 odstotek, pogosto opisujejo izhodiščno raztopino, ne razredčene mešanice, ki je bila dejansko injicirana.

Po šestih tednih so 87 od 96 spremljanih bolnikov (90.6 odstotka) uvrstili med bolnike z izboljšanjem. Osem bolnikov je pozneje prejelo ponovno injekcijo, pri petih se je stanje izboljšalo. Po treh letih se je stanje izboljšalo pri 53 od 62 bolnikov, ki so bili na voljo za dolgoročno oceno (85.5 odstotka), med 53 bolniki z začetnim odzivom pa se je srbenje ponovilo pri 4 (7.5 odstotka). Izguba bolnikov med spremljanjem omejuje razlago teh številk: triletni podatki so bili na voljo le za 62 od prvotnih 103 bolnikov. Modro obarvanje kože je po šestih tednih vztrajalo pri 84 od 96 (87.5 odstotka), pri čemer je običajno do približno štirih tednov zbledelo na majhna pikčasta območja. Hematom se je pojavil pri 6 od 62 (9.7 odstotka) in je izzvenel spontano. Avtorji v svoji kohorti niso poročali o uhajanju blata, celulitisu, nekrozi ali abscesu.

Preglednica kakovosti študij in spremljanja

Spodnja preglednica je osrednji referenčni pregled tega članka. Koncentracije, označene z zvezdico, so ocene končnih mešanic, saj je več člankov poročalo le o koncentraciji izhodiščne raztopine.

Vzorec v vseh vrsticah je podoben. Zgodnji odziv je običajno visok, ocene ponovitev pa so močno odvisne od tega, kako dolgo bolnike opazujejo in koliko jih ostane v spremljanju. Samalavicius je poročal o 100-odstotni zgodnji odpravi težav, vendar o 80-odstotni poznejši ponovitvi pri mediani spremljanja 47 mesecev; Kim je poročal o manj kot 8-odstotni ponovitvi po treh letih med bolniki z odzivom, ki so ostali v spremljanju. Majhni vzorci, ponovljene injekcije, različna merila izida in izguba bolnikov med spremljanjem onemogočajo zanesljivo neposredno primerjavo.

Omejitve, ki jih mora bralec upoštevati

Tega postopka ne podpira nobena randomizirana študija. Vse zgornje ocene učinkovitosti izhajajo iz nekontroliranih serij ali retrospektivne kohorte, zato odziva na placebo, regresije proti povprečju in sočasnih higienskih ukrepov ni mogoče ločiti od učinka zdravljenja. Protokoli se razlikujejo glede na raven injiciranja, volumen, poročanje o koncentraciji, dodatek anestetika in uporabo steroidov, kar pomeni, da ni standardiziranega odmerka: primerjajte koncentracije končnih mešanic, ne oznak izhodiščnih raztopin. Serije s 6 do 103 bolniki ne morejo ugotoviti pogostosti redkih dogodkov, kot so preobčutljivost ali sistemske reakcije, spremljanje poznih ponovitev pa je v večini študij nepopolno.

Zgodovino nekroze je treba jasno navesti. Pri treh od 23 bolnikov v Eusebievi seriji iz leta 1990 se je razvila nekroza kože v celotni debelini, ki je zahtevala odstranitev odmrlega tkiva. Tehnika se je od takrat usmerila k bolj razredčenim končnim mešanicam in intradermalnemu namesto globokemu vnosu, poznejše serije pa poročajo o blažjih zapletih. Kljub temu je zgodovinski dogodek del dokumentiranih podatkov in opozarja pred nepremišljeno uporabo.

Načeloma veljajo tudi opozorila o sistemskem delovanju zdravila. Trenutni podatki za predpisovanje metilenskega modrila za injiciranje vsebujejo opozorilo v okvirju glede potencialno smrtnega serotoninskega sindroma ob sočasni uporabi serotonergičnih zdravil in opioidov, navajajo poročila o anafilaksiji ter uporabo kontraindicirajo pri pomanjkanju G6PD in hudi preobčutljivosti na tiazinska barvila. Ta opozorila izhajajo predvsem iz sistemske intravenske uporabe, sistemska izpostavljenost po perianalnem injiciranju pa je slabo količinsko opredeljena, zato ne moremo domnevati, da niso pomembna. Pred vsakim postopkom z metilenskim modrilom navedite vse antidepresive in opioide, ki jih jemljete, ter podatke o morebitnem pomanjkanju G6PD.

Kdo bi se o tem lahko pogovoril z zdravnikom

Krog kandidatov je ozek: gre za idiopatsko srbenje, ki vztraja po iskanju sekundarnih vzrokov in neuspehu konservativnih ukrepov ter je tako hudo, da so obarvanje kože, zmanjšan občutek in majhno tveganje za okužbo ali motnjo kontinence sprejemljiva cena posega. S seboj prinesite časovni potek simptomov, podatke o prejšnjih zdravljenjih z datumi, izvide preiskav, vključno z anoskopijo in morebitno biopsijo, ter popoln seznam zdravil. Koristna izhodišča so zbrana v naših vprašanjih za zdravnika o metilenskem modrilu. Ne odločite se za injiciranje pri izvajalcu, ki preskoči diagnostično obravnavo, in nikoli ne poskušajte injicirati sami.