Metilensko modrilo in pooperativna kognicija: preskušanja pri ljudeh in mehanizmi pri živalih

Starejši odrasli po večji operaciji včasih razmišljajo manj jasno kot pred njo. Svojci to opazijo. Zdravniki to izmerijo. Vprašanje je, ali metilensko modrilo, dano v času okoli anestezije, ščiti možgane. To vprašanje obravnavata dve vrsti dokazov, ki odgovarjata na različne njegove vidike. Perioperativno preskušanje pri ljudeh poroča o tem, kaj se je zgodilo bolnikom. Model s starimi mišmi ponuja razlago, kako bi lahko zaščita delovala v nevronih. Nobena vrsta dokazov ne nadomešča druge.

Prvi korak je ločiti dva izida, ki se pogosto zamenjujeta.

Delirij in izmerjeni kognitivni upad sta različna pojma

Pooperativni delirij je akutna, nihajoča motnja pozornosti in zavedanja. Bolnik je eno uro priseben, naslednjo pa zmeden. V bolnišnicah ga odkrivajo z ocenjevalnimi orodji ob bolniški postelji, kot je 3D-CAM, običajno več kot enkrat na dan, saj ga lahko enkratno preverjanje spregleda.

Pooperativna kognitivna disfunkcija je nekaj drugega. Gre za izmerjeni upad na formalnih testih v primerjavi z bolnikovim lastnim predoperativnim izhodiščem, ki zajema spomin, pozornost in izvršilne funkcije. Testiranje poteka nekaj dni ali tednov pozneje. Bolnik ima lahko eno stanje brez drugega.

Ta razlika je pomembna, ker se izida merita z različnimi orodji, ob različnih časih in z različnimi ocenjevalci. Ko preskušanje poroča o obeh, ju berite kot dve ločeni trditvi. Ozadje takšnega načina branja literature o preskušanjih je predstavljeno v članku kako brati raziskave o metilenskem modrilu.

Kako je potekalo preskušanje pri ljudeh

Glavni dokazi pri ljudeh izvirajo iz odprtega randomiziranega preskušanja v bolnišnici Huashan, objavljenega leta 2021 v reviji Journal of Clinical Anesthesia. Vanj so vključili 248 bolnikov, starih od 60 do 80 let, ki so imeli načrtovano večjo nesrčno operacijo; nevrokirurški posegi so bili izključeni. Posegi so vključevali operacije prsnega koša, ortopedske, urološke in večje trebušne operacije. Polovica je prejela metilensko modrilo v odmerku 2 mg/kg intravensko, razredčeno na 50 mL in dano z infuzijo v 60 minutah neposredno po uvodu v anestezijo. Polovica je po enakem časovnem razporedu prejela 50 mL fiziološke raztopine.

Delirij je bil primarni izid. Ocenjevalci so s 3D-CAM preverjali prisotnost delirija dvakrat dnevno, z vsaj šesturnim razmikom, od 1. do 5. pooperativnega dne ali do odpusta, pozitivne rezultate presejanja pa so podrobneje opredelili z lestvico Memorial Delirium Assessment Scale. Zmedenost v sobi za prebujanje so beležili ločeno kot delirij ob prebujanju. Kognicija je bila sekundarni izid: niz formalnih testov so izvedli dan pred operacijo in ponovno okoli 7. pooperativnega dne, pri čemer so upad opredelili kot poslabšanje za več kot en standardni odklon pri vsaj dveh testih. To je zgodnji upad, ki se danes običajno imenuje zapoznelo nevrokognitivno okrevanje. Po treh mesecih so raziskovalci uporabili telefonski presejalni test TICS-m, vendar predoperativne izhodiščne meritve TICS-m za primerjavo ni bilo.

Zgodnji rezultati so bili ugodnejši za metilensko modrilo. Delirij se je pojavil pri 9 od 124 bolnikov, ki so prejeli metilensko modrilo (7.3 odstotka), v primerjavi s 30 od 124 bolnikov v kontrolni skupini (24.2 odstotka); prilagojeno razmerje obetov je bilo 0.24 s 95-odstotnim intervalom zaupanja od 0.11 do 0.53. Zgodnji kognitivni upad se je pojavil pri 20 od 124 bolnikov (16.1 odstotka) v primerjavi z 49 od 122 bolnikov (40.2 odstotka). Delirij ob prebujanju v sobi za prebujanje je bil med skupinama podoben, približno 18 proti 23 odstotkom. Po treh mesecih so bili rezultati telefonskega testiranja skoraj enaki (mediani 34.5 in 34.0), brez statistične razlike.

Te številke je treba obravnavati skupaj z njihovimi omejitvami. Preskušanje je bilo izrecno odprto. Anesteziologi so vedeli, v katero skupino je bil bolnik razporejen, metilensko modrilo pa urin za tri do pet dni obarva modrozeleno, kar lahko bolnikom in ocenjevalcem razkrije skupino. Preskušanje je potekalo v enem centru. Spremljanje kognicije z ustreznim izhodiščnim testiranjem je trajalo približno teden dni; telefonsko presejanje po treh mesecih ne more pokazati spremembe glede na izhodišče, ker izhodiščni rezultat telefonskega testiranja ne obstaja. V preglednicah navedeni dogodki, kot so slabost, bruhanje in omotica, so bili med skupinama podobni, pri nobenem bolniku pa niso poročali o serotoninskem sindromu ali klinično pomembni hemolitični anemiji. Povišana telesna temperatura je bila pogostejša pri metilenskem modrilu (16 od 124 proti 3 od 124). Nenormalno delovanje jeter se je pojavilo v obeh skupinah in je bilo povezano s primeri hepatektomije.

Kaj dodaja model s starimi mišmi

Ločena študija na 18-mesečnih miših obravnava vprašanje mehanizma, ne kliničnega vprašanja. Petinštirideset mišjih samcev C57BL/6J so razdelili v tri skupine po petnajst: samo kisik, 3-odstotni sevofluran za dve uri ali enaka izpostavljenost sevofluranu, pred katero so dve uri prej dali enkratno intraperitonealno injekcijo metilenskega modrila v odmerku 5 mg/kg. Učenje in spomin so preverjali z Morrisovim vodnim labirintom, v tkivu hipokampusa pa so preučevali obliko mitohondrijev in beljakovine, ki uravnavajo njihovo delitev.

Sevofluran je zvišal raven proteaze SENP3, z regulatorja delitve Drp1 odstranil majhno modifikatorsko beljakovino (SUMO2/3), povzročil fragmentacijo mitohondrijev in poslabšal uspešnost v labirintu. Predhodno dajanje metilenskega modrila je obrnilo vsak člen te verige: manj deSUMOilacije Drp1, manj fragmentacije, boljši rezultati pri preverjanju spomina. Avtorji stanje SUMOilacije Drp1 predstavljajo kot stikalo, ki povezuje izpostavljenost anestetiku z mitohondrijsko in kognitivno škodo.

To je konkretna, preverljiva mehanistična pot, zaradi katere je opaženi signal pri ljudeh z biološkega vidika manj presenetljiv. Vendar bodite pozorni na vse, česar model ne predstavlja. Šlo je za stare, a sicer zdrave miši, ki so prejele samo anestezijo, brez operacije in brez pridruženih bolezni. Zdravilo so vbrizgali v trebušno votlino dve uri pred izpostavljenostjo, torej so uporabili zasnovo s predhodnim dajanjem, ki se razlikuje od klinične infuzije po uvodu v anestezijo. Dokazi v tkivu mišjega hipokampusa ne potrjujejo, da ista pot pojasnjuje rezultat pri ljudeh.

Primerjava obeh študij

Drugi, večji protokol jasneje kaže, kam se področje usmerja. Registrirano preskušanje pri operacijah trebušne slinavke NCT04529265 je predvidelo 314 bolnikov, starih od 55 do 80 let, dvojno zaslepitev udeležencev in ocenjevalcev izidov ter dva odmerka med operacijo v skupni količini 3 mg/kg. Primarni izid je bil delirij med hospitalizacijo, sekundarni pa kognicija 7. dan, označevalci vnetja in daljše onkološko spremljanje. Zapis v registru navaja zaključek decembra 2024, rezultati pa so bili nato objavljeni v reviji Journal of Clinical Anesthesia leta 2026. To zaslepljeno ponovitveno študijo je treba spremljati, preden ugotovitev odprtega preskušanja obravnavamo kot dokončno potrjeno trditev.

Varnosti iz operacijske dvorane ni mogoče prenesti v domače okolje

Vsi zgoraj navedeni rezultati glede kognicije izvirajo iz nadzorovane intravenske uporabe med operacijo. To okolje vključuje anesteziologe, naprave za spremljanje, zdravila za oživljanje in preverjanje zdravil, ki lahko medsebojno delujejo. Nič od tega ne velja samodejno za peroralno uporabo doma.

Dve opozorili sta posebej pomembni. Metilensko modrilo zavira monoaminooksidazo, zato lahko kombiniranje s serotonergičnimi antidepresivi sproži serotoninski sindrom. To tveganje je v informacijah za predpisovanje injekcijskega zdravila navedeno kot posebej izpostavljeno opozorilo v okvirju; zdravila, ki lahko medsebojno delujejo, so podrobneje opisana v članku medsebojno delovanje metilenskega modrila z zdravili. Pri bolnikih s pomanjkanjem G6PD obstaja tveganje hemolize. Modro obarvanje urina in kože, ki je samo po sebi neškodljivo, je tudi razlog, da morajo prihodnja preskušanja zaslepitvi nameniti več pozornosti kot odprta študija. Splošna varnostna načela za ravnanje in nabavo so povzeta v članku osnove varnosti metilenskega modrila.

Bistvo

Eno odprto preskušanje pri starejših kirurških bolnikih poroča o bistveno manj delirija in manj zgodnjega izmerjenega upada po enkratnem intravenskem odmerku med operacijo, brez razlike v kogniciji po treh mesecih in z omejitvami zaslepitve, ki jih razkrivajo sami avtorji. Model anestezije pri starih miših ponuja skladno mitohondrijsko razlago, kako bi takšna zaščita lahko nastala. To obravnavajte kot dve ločeni trditvi: klinični signal, ki čaka na zaslepljeno ponovitev, in mehanizem, ki čaka na potrditev pri ljudeh. Bralce, ki širše spremljajo izide glede spomina pri staranju, bo morda zanimal tudi članek metilensko modrilo in spomin pri staranju.