Ústna voda s metylénovou modrou pri mukozitíde: výsledky klinickej štúdie

Mukozitída súvisiaca s liečbou rakoviny je špecifický pojem. Chemoterapia alebo prípravná liečba pred transplantáciou poškodzuje sliznicu úst, vznikajú vredy a obnažené nervové zakončenia spôsobujú bolesť pri jedení, prehĺtaní a rozprávaní. Na stupnici mukozitídy WHO opísanej v odporúčaniach pre podpornú starostlivosť stupeň 2 ešte umožňuje príjem tuhej stravy, zatiaľ čo stupeň 3 obmedzuje pacienta na tekutiny. Zmiernenie bolesti a hojenie tkaniva sú samostatné výsledky. Výplach môže zlepšiť prvý bez toho, aby ovplyvnil druhý.

Toto rozlíšenie je základom interpretácie najlepšieho dostupného skúmania ústnej vody s metylénovou modrou u ľudí na tento účel: randomizovanej štúdie fázy 2 z roku 2022 v MD Anderson, publikovanej v BMC Medicine ako štúdia nezvládnuteľnej bolesti pri mukozitíde. Neskúmala metylénovú modrú pri vredoch v ústach všeobecne, infekcii hrdla, kandidóze ústnej dutiny ani pri každodennom používaní ústnej vody. Skúmala jeden konkrétne pripravený výplach, používaný jedným spôsobom, pri bolesti odolnej voči liečbe.

Čo štúdia skúmala

Dizajn je jednoduchý: pridať k bežnej starostlivosti lokálny výplach, ponechať ho v kontakte s bolestivým tkanivom, vypľuť ho, opakovať podľa stanoveného rozvrhu a po 48 hodinách zmerať bolesť a funkciu ústnej dutiny.

Dospelí s bolestivou mukozitídou napriek konvenčnej starostlivosti boli náhodne zaradení do skupiny so samotnou konvenčnou liečbou (n = 16) alebo s konvenčnou liečbou doplnenou o metylénovú modrú v koncentrácii 0.025% (n = 15), 0.05% (n = 14) alebo 0.1% (n = 15). Zo 69 účastníkov dokončilo liečbu 60. Úplná správa zo štúdie uvádza jednoduché zaslepenie koncentrácie, ale kontrolná skupina nedostávala žiadny modrý výplach, takže porovnanie s bežnou starostlivosťou prakticky nebolo zaslepené. Chýbala skupina s placebom, čo autori uvádzajú ako obmedzenie.

Účastníci boli výrazne postihnutí. Spomedzi tých, ktorí liečbu dokončili, 72% podstúpilo transplantáciu kmeňových buniek a ostatní systémovú chemoterapiu alebo liečbu CAR-T. Pri zaradení malo 90% mukozitídu stupňa 3 podľa WHO a 10% stupňa 2, pričom medián dovtedajšieho trvania bolesti bol 6 dní. Článok neuvádza rozdelenie onkologických diagnóz podľa typu, preto z neho nemožno vyvodzovať tvrdenia pre konkrétne typy rakoviny.

Každý pacient dostal z výskumnej lekárne 100 mL fľašu individuálne pripraveného roztoku s pokynmi: použiť 6 až 10 mL, ponechať ho v kontakte s bolestivými miestami počas 5 minút pri preplachovaní úst a kloktaní, vypľuť bez prehltnutia, pred vypláchnutím úst alebo jedením počkať a opakovať každých 6 hodín približne 2 dni. Súbežná starostlivosť pokračovala a mohla zahŕňať ústnu hygienu, výplach s lidokaínom, kombinovanú ústnu vodu označovanú ako „magic mouthwash“ s obsahom nystatínu, prípravky s difenhydramínom a antacidom a systémové opioidy.

Publikovaným primárnym ukazovateľom bola zmena bolesti na 11-bodovej stupnici (0 znamená žiadnu bolesť, 10 najhoršiu bolesť) od východiskového stavu do dňa 2. Funkcia ústnej dutiny sa hodnotila skóre záťaže od 0 do 6, ktoré sčítavalo hodnotenie jedenia, prehĺtania a rozprávania; každá činnosť bola hodnotená ako možná, sťažená alebo nemožná. Stupeň podľa WHO sa zaznamenal iba pri zaradení a ďalej sa opakovane nesledoval.

Súhrn dizajnu a výsledkov štúdie

Táto tabuľka oddeľuje tri pojmy: bolesť, funkciu ústnej dutiny a nežiaduce účinky. Hojenie, odstránenie infekcie ani zníženie potreby opioidov sa tu nepreukázali.

Otázka	Čo sa meralo	Výsledok v deň 2
Znížila sa bolesť?	Zmena skóre bolesti od východiskového stavu do dňa 2	Priemerné zníženie o 1.69 pri bežnej starostlivosti oproti 5.20, 4.54 a 5.15 pri výplachoch s koncentráciou 0.025%, 0.05% a 0.1%. Mediány skóre v deň 2: 5.5 oproti 3, 2 a 2.
Zlepšilo sa jedenie, prehĺtanie a rozprávanie?	Záťaž pri funkciách ústnej dutiny, 0 až 6	Priemerné zníženie o 0.81 pri bežnej starostlivosti oproti 2.47, 2.79 a 2.87 pri troch koncentráciách výplachu. Mediány skóre v deň 2: 4 oproti 2, 1 a 2.
Ako rýchlo nastala úľava a ako dlho trvala?	Časové údaje hlásené pacientmi	Zo 44 účastníkov liečených výplachom, ktorí liečbu dokončili, 77% pocítilo maximálnu úľavu do niekoľkých minút po prvom výplachu. Bolesť sa vrátila u 57%, väčšinou medzi 4 a 8 hodinami, s nižšou intenzitou. Približne 59% požiadalo o ďalší výplach po dni 2.
Hojili sa vredy rýchlejšie?	Stupeň podľa WHO v priebehu času	Po zaradení sa nemeral. Autori uvádzajú, že čas hojenia si vyžaduje ďalšie skúmanie.
Znížilo sa používanie opioidov?	Denné ekvivalenty morfínu	Výsledok sa nedá interpretovať. Východiskový medián bol približne 114 mg denne, ale dávky určené na bolesť pri mukozitíde sa nedali oddeliť od dávok na iné príčiny bolesti.
Aké nežiaduce účinky sa objavili?	Nežiaduce udalosti do 30 dní	Prechodné pálenie v ústach pri prvom použití (5 prípadov v podrobných výsledkoch; abstrakt uvádza 8, čo je nevyriešený rozpor), vrátane jedného ukončenia účasti. Dočasné modré zafarbenie ustúpilo po hygiene alebo jedle. Žiadne závažné nežiaduce udalosti ani trvalé zafarbenie po 30 dňoch.

V porovnaní s bežnou starostlivosťou dosiahlo zníženie bolesti obvyklú hranicu štatistickej významnosti pri koncentráciách 0.025% a 0.1%, ale pri 0.05% bolo hraničné (P = .0506). Tri koncentrácie výplachu sa navzájom nelíšili, takže štúdia neurčuje optimálnu koncentráciu.

Čo táto štúdia neskúmala

Čitateľ vidí pozitívny výsledok v oblasti bolesti a prenesie ho na príbuzný pojem. Každé z nasledujúcich rozšírení potrebuje vlastnú štúdiu.

Po prvé, liečba infekcie. Štúdia merala bolesť a funkciu ústnej dutiny pri mukozitíde súvisiacej s chemoterapiou. Neskúmala bakteriálnu, plesňovú ani vírusovú infekciu úst, zubný povlak, zápal ďasien ani bežné osvieženie dychu. Súbežné používanie prípravku s nystatínom nerobí z experimentálneho výplachu antimykotikum. Náš prehľad, ktorý odlišuje bežné ranky v ústach od mukozitídy pri rakovine, tieto indikácie oddeľuje.

Po druhé, všeobecné používanie ústnej vody s metylénovou modrou. Účastníci mali mukozitídu stupňa 2 až 3 odolnú voči liečbe a boli v onkologickej starostlivosti. Zdraví dobrovoľníci, bežné afty ani bolesť hrdla sa neskúmali. Tejto hranici sa venuje aj náš sprievodca tvrdeniami týkajúcimi sa ústnej dutiny a hrdla.

Po tretie, hojenie sliznice. Bez opakovaného hodnotenia stupňa alebo merania vredov nemôže nižšie skóre bolesti dokázať, že sa tkanivo zahojilo skôr. Autori to výslovne uvádzajú.

Po štvrté, prehltnutá metylénová modrá. Pacienti výplach vypľúvali. Systémové vstrebávanie, liekové interakcie ani toxicita prehltnutého farbiva neboli predmetom skúmanej expozície. Vypľutie namiesto prehltnutia je súčasťou intervencie, nie drobný detail.

Prečo maloobchodný roztok nie je zameniteľný

Prípravok použitý v štúdii a fľaša z maloobchodu môžu mať rovnakú farbu, no líšiť sa v každej vlastnosti, ktorá určuje účinok a riziko: v koncentrácii, objeme, čase kontaktu, pomocných látkach, mikrobiologickej kvalite aj pokynoch. Táto štúdia používala individuálne pripravované koncentrácie približne 0.25 až 1 mg na mL, presne stanovený 5-minútový kontakt a podávanie každých 6 hodín. Maloobchodný produkt s inou koncentráciou, krátkym prepláchnutím úst alebo pokynom na prehltnutie nereprodukuje žiadnu z týchto podmienok.

Fľaše použité v štúdii pochádzali z výskumnej lekárne. Metylénová modrá v maloobchode sa líši stupňom kvality aj testovaním a chyby v koncentrácii v ústach s vredmi nie sú zanedbateľné. Na porovnanie je potrebná presná koncentrácia, úplný zoznam zložiek a certifikát vzťahujúci sa na hotový roztok, nielen na vstupnú surovinu. Naše vysvetlenie testovania hotového roztoku tento dokument opisuje.

Výskumníci navrhli ako možné vysvetlenie lokálny analgetický účinok na obnažené nervové vlákna vedúce bolesť, prípadne s miestnou protizápalovou signalizáciou, a poznamenali, že výplach nepotlačil chuť ani dávivý reflex tak, ako by to urobilo konvenčné anestetikum. Táto hypotéza robí úľavu od príznakov vierohodnou. Nedokazuje však, že akákoľvek modrá tekutina účinkuje na akúkoľvek léziu v ústach.

Bezpečnostný kontext a obmedzenia

Krátkodobá znášanlivosť v tejto vybranej skupine nepreukazuje všeobecnú bezpečnosť. Zo štúdie boli vylúčené osoby s deficitom glukóza-6-fosfátdehydrogenázy, tehotné a dojčiace osoby a osoby s mukozitídou súvisiacou s rádioterapiou. Systémovo podávaná metylénová modrá prináša závažné riziko serotonínového syndrómu pri interakcii so serotonergnými liekmi, riziko hemolýzy pri deficite G6PD a vyžaduje opatrenia v tehotenstve. Nie je dobre vyčíslené, do akej miery sa systémové riziko vzťahuje na správne vypľutý výplach, preto je dôležité posúdenie užívaných liekov.

Počítajte s dočasným modrým zafarbením, hláste pálenie, ktoré pretrváva aj po prvom použití, a bez klinického posúdenia nemeňte výplach určený na vypľutie na dávku určenú na prehltnutie.

Sledovanie účinnosti v publikovanej analýze trvalo 48 hodín; sledovanie bezpečnosti pokračovalo do 30 dní. Vzorka bola malá, súbežná liečba sa líšila a kontrolná skupina nebola zaslepená. Výsledok je signálom z fázy 2 týkajúcim sa zmiernenia príznakov, nie štandardom liečby. Náš sprievodca čítaním výskumu metylénovej modrej ukazuje, ako skontrolovať randomizáciu, zaslepenie, sledované ukazovatele a následné sledovanie predtým, než sa rozhodnete konať na základe jedinej štúdie.

Otázky pre onkologický tím

Pri bolesti spôsobenej mukozitídou už existuje zavedená podporná starostlivosť a akýkoľvek experimentálny výplach by sa mal prerokovať v rámci tohto plánu. Užitočné otázky zahŕňajú, aký stupeň mukozitídy je prítomný, aké konvenčné opatrenia sa už používajú, ktoré lieky by mohli interagovať s metylénovou modrou, či je známy stav G6PD a aký výsledok by určoval úspech alebo ukončenie používania (skóre bolesti, schopnosť prehĺtať tekutiny alebo nežiaduci účinok). Prineste presnú citáciu štúdie a podrobnosti o zložení namiesto všeobecného tvrdenia o produkte. Náš kontrolný zoznam na rozhovor s lekárom uvádza údaje o produkte a štúdii, ktoré sa oplatí vytlačiť.

Skúmaný postup je teda úzko vymedzený: individuálne pripravovaný, vypľúvaný a často opakovaný výplach v malom nezaslepenom porovnaní počas 2 dní znížil bolesť pri mukozitíde odolnú voči liečbe a zlepšil jedenie, prehĺtanie a rozprávanie, no nepreukázal rýchlejšie hojenie, nižšiu potrebu opioidov, liečbu infekcie ani všeobecný prínos ústnej vody.