Всасывание и распределение метиленового синего по пути введения

Метиленовый синий может достигать системного кровотока после перорального приема, а эксперименты на животных показывают его распределение в органы, включая мозг. Эти данные не подтверждают, что каждая формуляция достигает одинаковой концентрации или что путь введения, рекламируемый как более быстрый, обеспечивает лучший клинический результат.

Полезный вопрос является конкретным: какая формуляция, каким путем введенная, какое измерение дала и в какой популяции? Концентрация в крови, сканирование мозга и синее окрашивание участка кожи отвечают на разные вопросы.

Всасывание — это один этап более длительного процесса

Всасывание описывает перемещение из места введения в кровоток. Внутривенная инфузия попадает непосредственно в кровь, минуя этот этап. Распределение описывает последующее перемещение между кровью и тканями.

Абсолютная биодоступность сравнивает системное воздействие после невнутривенной дозы с воздействием после внутривенной дозы с учетом разных введенных количеств. В исследованиях часто используется площадь под кривой зависимости концентрации от времени, или AUC. AUC объединяет измеренную концентрацию и время; это не просто максимальная концентрация или момент, когда кто-либо замечает эффект.

Всосавшееся вещество может метаболизироваться до достижения системного кровотока. Следовательно, перемещение из кишечника и биодоступность измеряемого соединения не обязательно имеют одинаковый процент. В экспериментах Shin и коллег на мышах авторы оценили почти полное всасывание из желудочно-кишечного тракта, несмотря на низкую измеренную пероральную биодоступность, объясняя это метаболизмом. Это результат, полученный на мышах, а не процент, который следует приписывать человеческому продукту.

Сравнение путей введения и образцов

Это сравнение отделяет прямые измерения концентрации от биологических ответов. Количества, использованные в исследованиях, описывают условия эксперимента, а не взаимозаменяемые дозы или инструкции по применению.

Путь введения и исследование	Популяция и формуляция	Образец или конечная точка	Что устанавливает результат
Пероральное введение против внутривенного, Walter-Sack et al.	16 здоровых взрослых; однократная водная пероральная доза 500 мг против 50 мг внутривенно в перекрестном исследовании	Кривые концентрация-время в плазме	Средняя абсолютная пероральная биодоступность составила 72,3% со стандартным отклонением 23,9 процентного пункта. Эта оценка относится к исследованной формуляции и протоколу.
Пероральное введение против внутривенного, Peter et al.	Семь добровольцев; 100 мг каждым путем; детали пероральной формуляции не указаны в аннотации	Метиленовый синий в цельной крови, измеренный методом ВЭЖХ	AUC в цельной крови после перорального введения была значительно ниже, чем после внутривенного. Это другой образец и протокол, чем в исследовании с водной формуляцией.
Внутридуоденальное введение против внутривенного, Peter et al.	Крысы; метиленовый синий вводился в двенадцатиперстную кишку или вену	Концентрации в тканях и цельной крови	Введение в двенадцатиперстную кишку приводило к более высоким концентрациям в стенке кишечника и печени, но более низким концентрациям в мозге и цельной крови по сравнению с внутривенным введением. Это были измерения тканей крыс.
Распределение после перорального введения, Shin et al.	Мыши; метиленовый синий, растворенный в дистиллированной воде, введенный через желудочный зонд; отдельное сравнение с внутривенным введением	Плазма и гомогенаты извлеченных тканей с использованием жидкостной хроматографии–масс-спектрометрии	Распределение в печени было выраженным. Концентрация в тканях не подтверждает наличие терапевтической пользы у людей.
Интраназальное введение, Peng et al.	Крысы, подвергавшиеся истощающему плаванию; метиленовый синий в физиологическом растворе, введенный в виде назальных капель под анестезией	Поведение, маркеры мозговой ткани и митохондриальная морфология	Эксперимент сообщил о биологических эффектах. Он не установил биодоступность через нос у людей или превосходство над пероральным или внутривенным введением.
Нанесение на кожу, исследование наночастиц и сонофореза 2023 года	Иссеченная кожа свиного уха; водный метиленовый синий против полимерных наночастиц с предварительной обработкой ультразвуком или без нее	Краситель в слоях кожи и рецепторной жидкости после 16 часов	Удержание в коже можно было измерить, тогда как метиленовый синий в рецепторной жидкости был ниже предела количественного определения метода. Локальное проникновение и транспорт через кожу были разными результатами.

Плазму и цельную кровь нельзя считать эквивалентными

Цельная кровь содержит плазму и клетки крови. Измерения в плазме исследуют жидкую фракцию после отделения клеток. Когда соединение распределяется между клетками, его указанная концентрация зависит от того, какую фракцию анализирует лаборатория.

Инструкция по применению PROVAYBLUE показывает, почему фиксированное преобразование ненадежно. В одном клиническом исследовании внутривенного введения соотношение кровь/плазма составляло 5,1 ± 2,8 через пять минут и достигало плато 0,6 через четыре часа. Это соотношение изменялось со временем.

Та же инструкция сообщает о связывании с белками плазмы примерно на 94% in vitro. Это описывает взаимодействие с белками в лабораторных условиях. Это не означает, что 94% не всосалось или что фиксированная оставшаяся доля попала в мозг. Общая концентрация в плазме включает как связанное, так и несвязанное соединение.

Даже результат взаимодействия лекарств может зависеть от образца. В исследовании с водной пероральной формуляцией хлорохин повышал концентрации метиленового синего в плазме, но не в цельной крови. Практический вывод состоит в том, чтобы сохранять тип образца при цитировании результата, а не выбирать самый большой процент из разных исследований.

Воздействие на мозг не подтверждает пользу для мозга

Данные о том, что метиленовый синий может пересекать гематоэнцефалический барьер, поддерживают изучение центральных эффектов. Они не определяют количество вещества, достигающего конкретной области мозга у человека, и не показывают, приносит ли такое воздействие пользу при заболевании.

Исследование функциональной связи после перорального приема включало 28 здоровых взрослых и сравнивало метиленовый синий с плацебо с использованием МРТ. Наблюдения касались активности и связи мозга, а не прямого измерения метиленового синего внутри мозга.

Отдельное исследование внутривенного введения у здоровых людей и крыс обнаружило снижение мозгового кровотока и метаболических показателей в экспериментальных условиях. Эти результаты предостерегают от предположения, что достижение мозга обязательно увеличивает его потребление энергии. Они также не позволяют сравнивать пероральное и внутривенное введение, поскольку исследования использовали разные популяции, протоколы и конечные точки.

Попадание в клетки через восстановление, повторное окисление и распределение касается другого уровня проблемы. Попадание соединения в культивируемую клетку само по себе не доказывает клиническую эффективность. Различие между моделями объясняется в как читать исследования метиленового синего.

Утверждения о сублингвальном, назальном, ингаляционном и трансдермальном введении

Сублингвальное введение означает всасывание через ткань под языком. Проглатывание части жидкости добавляет пероральный компонент. Источники, рассмотренные для этой статьи, не подтверждают надежный процент человеческой сублингвальной биодоступности или доказанное преимущество перед проглатыванием. Окрашивание под языком не позволяет отделить всасывание через слизистую от воздействия проглоченного вещества.

Интраназальное введение — отдельный вопрос. В указанном выше исследовании на крысах использовались контролируемые назальные капли под анестезией. Результаты по поведению и тканям не устанавливают долю, всасываемую через носовую ткань, прямую долю переноса из носа в мозг или характеристики потребительского спрея. Для таких утверждений необходимы измерения концентрации, специфичные для пути введения, и подходящие сравнения.

Ингаляция через небулайзер добавляет зависимое от устройства образование аэрозоля и осаждение в дыхательных путях. Пилотный отчет о небулизации после COVID-19 касается показателей функции легких и оксигенации. Его существование не дает возможности преобразовать воздействие после перорального или внутривенного введения в использование бытового небулайзера. Увлажнитель кислорода — это другое устройство; ни пероральные исследования, ни этот пилотный отчет не подтверждают добавление метиленового синего в его резервуар. Не следует использовать пероральные или лабораторные растворы для дыхательного оборудования.

Трансдермальное введение означает транспорт через кожу в направлении системного кровотока. Однако местная формуляция может вместо этого удерживать метиленовый синий в коже. Эксперимент с кожей свиньи показывает, почему эти результаты необходимо измерять отдельно. Его сопутствующие эксперименты с фототоксичностью раковых клеток также не подтверждают терапевтический эффект человеческого пластыря или крема.

Влияние пищи требует отдельного сравнения

Исследование, проведенное натощак, устанавливает, что произошло в условиях голодания. Оно не доказывает, что голодание улучшает всасывание. Утверждение о влиянии пищи требует сравнения состояния после еды и натощак с использованием одной и той же формуляции и соответствующих измерений воздействия.

Зарегистрированное исследование влияния пищи LMTB касается родственной формуляции, которую реестр отличает от метилтиониния хлорида. Описание исследования не является результатом исследования влияния пищи для обычного раствора метиленового синего. Рассмотренные здесь данные не подтверждают универсальное утверждение о том, что прием пищи снижает всасывание или что голодание его улучшает.

Ощущаемое начало действия, цвет мочи и окрашивание языка не могут заменить измерения концентрации во времени. Вопросы о сохранении вещества относятся к периоду полувыведения и длительности действия метиленового синего. Клинический выбор пути введения также зависит от показания и требований к инъекционным формуляциям, а не только от биодоступности.