Метиленовый синий и послеоперационная когнитивная функция: исследования на людях и механизмы у животных

Пожилые люди иногда выходят после серьезной операции с менее ясным мышлением, чем до нее. Это замечают семьи. Это измеряют клиницисты. Вопрос заключается в том, защищает ли метиленовый синий, введенный во время анестезии, мозг. Два вида доказательств рассматривают этот вопрос и отвечают на разные его части. Периоперационное исследование на людях показывает, что произошло с пациентами. Модель на старых мышах предлагает объяснение того, как защита может работать внутри нейронов. Одно не заменяет другое.

Первый шаг — разделить два исхода, которые часто смешивают.

Делирий и измеряемое когнитивное снижение — разные понятия

Послеоперационный делирий — это острое, колеблющееся нарушение внимания и осознанности. В один час пациент находится в ясном состоянии, а в следующий — испытывает спутанность. Больницы выявляют его с помощью прикроватных инструментов, таких как 3D-CAM, обычно более одного раза в день, поскольку одна проверка может пропустить его.

Послеоперационная когнитивная дисфункция — это другое явление. Это измеряемое снижение результатов формальных тестов по сравнению с исходным уровнем пациента до операции, включающее память, внимание и исполнительные функции. Тестирование проводится через несколько дней или недель. У пациента может быть одно состояние без другого.

Это различие важно, поскольку два исхода измеряются разными инструментами, в разное время и разными специалистами. Когда исследование сообщает об обоих, следует рассматривать их как два отдельных утверждения. Дополнительная информация об этом подходе к чтению исследовательской литературы о метиленовом синем представлена в статье как читать исследования метиленового синего.

Что сделало исследование на людях

Основные данные на людях получены из открытого рандомизированного исследования в больнице Хуашань, опубликованного в Journal of Clinical Anesthesia в 2021 году. В него вошли 248 пациентов в возрасте от 60 до 80 лет, которым проводились плановые крупные некардиохирургические операции, за исключением нейрохирургии, включая торакальные, ортопедические, урологические и крупные абдоминальные процедуры. Половина получила метиленовый синий 2 мг/кг внутривенно, разведенный до 50 мл и введенный в течение 60 минут сразу после индукции анестезии. Половина получила 50 мл физиологического раствора по той же схеме.

Делирий был первичной конечной точкой. Оценщики проводили скрининг с помощью 3D-CAM дважды в день с интервалом не менее шести часов в течение послеоперационных дней 1–5 или до выписки и характеризовали положительные результаты скрининга с помощью Memorial Delirium Assessment Scale. Спутанность сознания в послеоперационной палате отдельно регистрировалась как делирий при пробуждении. Когнитивная функция была вторичной конечной точкой: формальная батарея тестов в день перед операцией и повторно примерно на 7-й послеоперационный день, при этом снижение определялось как ухудшение более чем на одно стандартное отклонение как минимум в двух тестах. Это раннее снижение, которое сейчас обычно называют отсроченным нейрокогнитивным восстановлением. Через три месяца исследователи использовали телефонный скрининг TICS-m, но исходного предоперационного результата TICS-m для сравнения не было.

Ранние результаты были в пользу метиленового синего. Делирий возник у 9 из 124 пациентов, получавших метиленовый синий (7,3 процента), против 30 из 124 пациентов контрольной группы (24,2 процента), скорректированное отношение шансов составило 0,24 при 95-процентном доверительном интервале от 0,11 до 0,53. Раннее когнитивное снижение наблюдалось у 20 из 124 пациентов (16,1 процента) против 49 из 122 (40,2 процента). Делирий при пробуждении в послеоперационной палате был схожим между группами — примерно 18 против 23 процентов. Через три месяца телефонные оценки были почти идентичными (медианы 34,5 и 34,0) без статистического различия.

Эти цифры необходимо рассматривать вместе с ограничениями исследования. Исследование было открытым по своему дизайну. Анестезиологи знали распределение групп, а метиленовый синий окрашивает мочу в сине-зеленый цвет на протяжении трех-пяти дней, что может раскрыть группу пациентам и оценщикам. Исследование проводилось в одном центре. Когнитивное наблюдение с корректным исходным тестированием продолжалось около недели; трехмесячный телефонный скрининг не может показать изменение относительно исходного уровня, поскольку исходной телефонной оценки не было. Зарегистрированные события, такие как тошнота, рвота и головокружение, были схожими между группами, и ни у одного пациента не было зарегистрировано серотонинового синдрома или клинически значимой гемолитической анемии. Лихорадка чаще встречалась при применении метиленового синего (16 из 124 против 3 из 124). Отклонения функции печени наблюдались в обеих группах и были связаны со случаями резекции печени.

Что добавляет модель на старых мышах

Отдельное исследование на 18-месячных мышах рассматривает вопрос механизма, а не клинического применения. Сорок пять самцов мышей C57BL/6J были разделены на три группы по пятнадцать животных: только кислород, 3-процентный севофлуран в течение двух часов или такое же воздействие севофлурана, которому за два часа до этого предшествовала однократная внутрибрюшинная инъекция метиленового синего 5 мг/кг. Обучение и память проверяли с помощью водного лабиринта Морриса, а ткань гиппокампа исследовали на форму митохондрий и белки, регулирующие деление митохондрий.

Севофлуран повышал уровень протеазы SENP3, удалял небольшой модифицирующий белок (SUMO2/3) с регулятора деления Drp1, вызывал фрагментацию митохондрий и ухудшал результаты в лабиринте. Предварительное введение метиленового синего изменяло каждое звено этой цепи: меньшее удаление SUMO с Drp1, меньшая фрагментация, лучшие показатели памяти. Авторы представляют статус SUMOylation Drp1 как переключатель, связывающий воздействие анестетика с повреждением митохондрий и когнитивными изменениями.

Это конкретный и проверяемый путь, который делает сигнал у людей биологически менее неожиданным. Но важно отметить, чем эта модель не является. Это были старые, но в остальном здоровые мыши, которым вводили только анестезию без операции и сопутствующих заболеваний. Препарат вводили внутрибрюшинно за два часа до воздействия — схема предварительного лечения, отличающаяся от клинической инфузии после индукции. Данные о тканях гиппокампа мышей не доказывают, что тот же путь объясняет результат у людей.

Два исследования рядом

Второй, более крупный протокол уточняет направление развития этой области. В зарегистрированном исследовании хирургии поджелудочной железы NCT04529265 планировалось участие 314 пациентов в возрасте от 55 до 80 лет, двойное маскирование участников и оценщиков исходов, а также две интраоперационные дозы с общей дозой 3 мг/кг, при этом первичной конечной точкой был делирий во время госпитализации, а когнитивная функция на 7-й день, воспалительные маркеры и более длительное онкологическое наблюдение были вторичными показателями. Реестр показывает завершение в декабре 2024 года, а результаты позднее появились в Journal of Clinical Anesthesia в 2026 году. Это исследование с маскированием является тем, за которым следует наблюдать, прежде чем переводить результаты открытого исследования в подтвержденный вывод.

Безопасность в операционной не переносится на домашнее применение

Все приведенные выше результаты по когнитивной функции получены при контролируемом внутривенном применении во время операции. В таких условиях присутствуют анестезиологи, мониторинг, препараты для реанимации и проверка взаимодействий лекарств. Ни один из этих факторов не переносится на пероральное применение дома.

Есть два конкретных предупреждения. Метиленовый синий ингибирует моноаминоксидазу, поэтому сочетание с серотонинергическими антидепрессантами может вызвать серотониновый синдром — риск, указанный в виде предупреждения в инструкции по применению инъекционной формы; взаимодействия лекарств подробно описаны в лекарственных взаимодействиях метиленового синего. Пациенты с дефицитом G6PD имеют риск гемолиза. Синее окрашивание мочи и кожи, само по себе безвредное, также является причиной, по которой будущим исследованиям необходимо уделять больше внимания маскированию, чем это делало открытое исследование. Общие принципы безопасности обращения и выбора источников описаны в основах безопасности метиленового синего.

Итог

Одно открытое исследование у пожилых хирургических пациентов сообщает о существенно меньшем количестве случаев делирия и меньшем раннем измеряемом снижении после однократного интраоперационного внутривенного введения, без различий в когнитивных показателях через три месяца и с ограничениями маскирования, которые сами авторы указывают. Модель анестезии на старых мышах предоставляет согласованное с биологической точки зрения объяснение того, как такая защита может происходить. Следует рассматривать это как два отдельных утверждения: клинический сигнал, ожидающий подтверждения в исследовании с маскированием, и механизм, ожидающий подтверждения у людей. Читателям, изучающим изменения памяти при старении в более широком контексте, также может быть интересна статья метиленовый синий и память при старении.