Статья
Ежедневное и длительное применение метиленового синего: что изучено?
Исследования не подтверждают какой-либо общий режим ежедневного применения метиленового синего для здоровых взрослых. Повторное воздействие на людей изучалось, в том числе в небольшом шестимесячном психиатрическом исследовании. Более длительные испытания также проводились для родственной, но химически отличающейся формы вещества. Ни одна из этих категорий данных не подтверждает безопасность или пользу неопределенного розничного раствора при бессрочном применении.
Полезный вопрос точнее, чем «Изучал ли кто-нибудь его длительное применение?». Следует спрашивать: какое именно вещество, каким путем вводили, кому, как долго и какие результаты измеряли?
Рассматривайте период воздействия и последующее наблюдение отдельно
Период воздействия показывает, когда применялось исследуемое средство. Последующее наблюдение показывает, когда исследователи оценивали состояние участников после этого. Трехмесячное наблюдение после пяти дней применения не означает трех месяцев приема. Аналогично, исследование, завершающееся, когда мышам исполняется 30 месяцев, не обязательно предполагает 30 месяцев воздействия.
На обложке это различие показано схематически. Точки служат для пояснения и не являются измеренными данными исследований. В таблице ниже приведена фактическая продолжительность отдельных исследований. «Отдельное последующее наблюдение не указано» означает, что в цитируемой публикации не установлен дополнительный период наблюдения без воздействия; это не означает, что все возможные более поздние исходы были оценены и оказались нормальными.
Таблица продолжительности исследований
| Исследование и модель | Форма и путь введения | Период воздействия | Наблюдение или последующее наблюдение | Основной изучаемый вопрос |
|---|---|---|---|---|
| Rodriguez и соавторы: визуализация мозга у здоровых взрослых | Метиленовый синий USP, хлорид метилтиониния; перорально | Однократное применение | Исходная и повторная МРТ, начиная через 60 минут | Острые изменения мозгового кровотока и нейронных сетей, а не хроническая безопасность |
| Ibarra-Estrada и соавторы: 91 пациент с септическим шоком | Метиленовый синий в физиологическом растворе; внутривенная инфузия | Три ежедневные инфузии продолжительностью по шесть часов каждая | Клинические исходы оценивались до 28-го дня | Применение вазопрессоров, исходы госпитализации, смертность и нежелательные явления |
| Zoellner и соавторы: 42 участника с ПТСР | Метиленовый синий; перорально, в сочетании с психотерапией | Применение после пяти ежедневных сеансов экспозиции в воображении | Оценки до трехмесячного последующего наблюдения | Симптомы и функционирование после краткосрочного комбинированного вмешательства |
| Gureev и соавторы: мыши C57BL/6 | MB при двух указанных уровнях ежедневного воздействия; путь введения в методах четко не указан | Четыре недели | Еженедельный отбор образцов кала; тестирование в лабиринте в течение последних пяти дней; отдельное восстановительное наблюдение не указано | Состав микробиома и результаты тестирования в лабиринте |
| Jena и Chainy: самки крыс Wistar | Метиленовый синий в питьевой воде; перорально | 30 дней | Итоговый забор крови, печени и почек | Отдельные показатели окислительного стресса и сыворотки крови; пять животных в каждой группе |
| Alda и соавторы: 37 участников с биполярным расстройством | Капсулы метиленового синего; перорально; более высокая активная доза по сравнению с более низкой | 26-недельное перекрестное исследование: два 12-недельных периода лечения плюс недели титрования и перехода | Регулярные визиты во время лечения; когнитивные функции оценивались исходно, на 13-й и 26-й неделях | Остаточные симптомы со стороны настроения, когнитивные функции и переносимость на фоне существующего лечения |
| Poudel и соавторы: старение скелета у мышей | MB в питьевой воде у старых самок мышей C57BL/6J; MB в корме у самцов и самок мышей UM-HET3 | Шесть или 12 месяцев у старых самок; 15 месяцев у мышей UM-HET3, с возраста семи до 22 месяцев | Измерения костной ткани в заданных конечных точках; отдельного последующего наблюдения без воздействия не проводилось | Возрастные изменения структуры костей, а не комплексная оценка безопасности для человека |
| Gauthier и соавторы: 891 пациент с болезнью Альцгеймера | Бис(гидрометансульфонат) лейко-метилтиониния, LMTM; перорально | 15-месячный период рандомизированного лечения | Клинические оценки и оценки безопасности во время исследования | Когнитивные функции, повседневное функционирование и нежелательные явления; контроль с низкой дозой LMTM |
| Auerbach и соавторы: крысы F344/N и мыши B6C3F1 | Тригидрат метиленового синего в метилцеллюлозе; пероральное введение через зонд | Два года, пять дней в неделю | Наблюдение за выживаемостью и патология тканей до завершения исследования | Хроническая токсичность и канцерогенность |
Эти строки нельзя рассматривать как взаимозаменяемые рекомендации по дозированию. Пероральное введение через зонд доставляет вещество непосредственно в желудок; питьевая вода и корм создают другие режимы поступления. Внутривенная инфузия обходит кишечное всасывание. Продолжительность воздействия не устраняет эти различия.
Что данные о повторном применении у людей позволяют заключить
Исследование при биполярном расстройстве дает более релевантную информацию о повторном пероральном применении метиленового синего, чем однократное исследование с визуализацией мозга. Однако исследование завершили только 27 из 37 участников. Участники имели биполярное расстройство, уже получали ламотриджин и находились под наблюдением во время лечения. Для сравнения использовали более низкую дозу метиленового синего, а не инертное плацебо. Такой дизайн не позволяет установить безопасность непрерывного применения у здоровых людей или надежно исключить редкие нежелательные эффекты.
Для исследования болезни Альцгеймера требуется дополнительное уточнение. LMTM — это стабилизированная восстановленная форма метилтиониния с другими противоионами, а не обычный раствор хлорида метиленового синего. Его 15-месячную продолжительность не следует представлять как 15 месяцев испытаний потребительского продукта с метиленовым синим. Заранее определенный первичный анализ не показал преимуществ более высоких доз по сравнению с контрольной низкой дозой. Сообщалось о желудочно-кишечных и мочевыводящих нежелательных явлениях, а также о снижении гемоглобина. Более длительное наблюдение дало данные о безопасности; оно не подтвердило отсутствие риска.
Что добавляют исследования на животных
Исследования на животных позволяют изучать ткани и повторные воздействия, которые было бы трудно исследовать у людей. Они также показывают, почему благоприятного результата по одному показателю недостаточно.
В 30-дневном эксперименте на крысах перекисное окисление липидов в печени усилилось, тогда как соответствующий показатель в почках снизился. Несколько показателей антиоксидантной системы не изменились. Описание всего исследования как «антиоксидантной защиты» скрыло бы это различие между органами. В четырехнедельном эксперименте на мышах более высокий уровень воздействия вызвал более выраженные изменения микробиома. Исследование не установило, сохранялись ли эти изменения после прекращения воздействия.
Более длительное воздействие также не приводило автоматически к ожидаемой пользе. Эксперименты по старению скелета не предотвратили возрастную потерю костной массы. Их значение для утверждений о долголетии зависит от оцениваемого исхода: морфология костей, выживаемость и продолжительность жизни человека — разные вопросы.
Хроническое исследование National Toxicology Program выявило канцерогенную активность с разным уровнем доказательности в зависимости от пола и вида животных. В связанной с ним двухлетней публикации также сообщалось об анемии в некоторых подвергавшихся воздействию группах. Эти результаты не дают численной оценки риска рака для режима применения розничного продукта у человека. Однако они не позволяют считать двухлетнее воздействие на животных однозначным подтверждением безопасности. В статье с объяснением данных о канцерогенности эти результаты рассмотрены отдельно.
Зависимость, синдром отмены, толерантность и циклический прием
Эти термины относятся к разным вопросам.
- Зависимость предполагает нарушение контроля и продолжение употребления несмотря на вред. Приведенные выше исследования не подтверждают существование синдрома зависимости от метиленового синего. При этом они и не были разработаны для доказательства отсутствия потенциала зависимости у людей, длительно применяющих его без медицинского наблюдения.
- Синдром отмены означает воспроизводимый комплекс симптомов после уменьшения или прекращения приема вещества. Мне не удалось найти контролируемых данных, определяющих характерный синдром отмены метиленового синего. Усталость, тревожность или снижение концентрации после прекращения приема требуют изучения, но сами по себе недостаточны для определения синдрома отмены. Возвращение исходной проблемы, другие вещества и изменения сна могут осложнять интерпретацию.
- Толерантность означает снижение реакции на одно и то же воздействие с течением времени. Ослабление субъективного ощущения «прилива энергии» не указывает на его причину и не означает, что более высокая доза уместна. Для проверки такого утверждения необходимы исследования с повторными стандартизированными оценками результатов и измерениями воздействия.
- Циклический прием означает запланированное чередование периодов применения и перерывов. Приведенные данные не подтверждают режим, предотвращающий толерантность, зависимость или накопительный вред. Токсикологический протокол на животных с применением пять дней в неделю — это экспериментальный график, а не рекомендация по циклическому применению у людей. Результаты поиска также могут создавать путаницу между исследуемым веществом и веществом, вызывающим зависимость. Например, в эксперименте по толерантности к опиоидам и синдрому отмены метиленовый синий использовали в клеточной модели, подвергавшейся воздействию опиоидов. Это не было исследованием синдрома отмены метиленового синего.
Вопросы, которые остаются нерешенными
Для здоровых взрослых, многократно применяющих метиленовый синий, приведенные исследования не устанавливают продолжительность, в течение которой польза сохраняется, оптимальный момент прекращения, подтвержденный режим циклического приема или надежные показатели частоты отсроченных нежелательных эффектов. Они также не устанавливают, предсказывает ли нормальный краткосрочный лабораторный результат безопасность спустя годы.
Накопительный риск и накопление препарата связаны, но это разные понятия. Повторное воздействие может иметь значение, даже если препарат не накапливается бесконечно, а добавление нового взаимодействующего лекарственного средства способно изменить риск после периода без осложнений. Актуальная инструкция для внутривенного препарата PROVAYBLUE описывает серьезные серотонинергические взаимодействия, риск гемолитической анемии и более высокую экспозицию при нарушении функции почек. Она не разрешает бессрочное пероральное применение.
Для индивидуального решения полезны точная форма препарата, путь введения, количество, частота, дата начала, другие лекарственные средства и любые симптомы. Ознакомьтесь с материалом о том, как долго метиленовый синий остается в организме, вместе с информацией о его побочных эффектах и противопоказаниях. Переносимость в прошлом дает информацию об уже произошедшем воздействии, но не гарантирует такой же результат при следующем.