Albastrul de metilen pentru vasoplegie și șoc septic: ce arată studiile clinice

Un pacient iese din sala de operație după o intervenție cardiacă, având un debit cardiac normal și o tensiune arterială care nu se menține. Într-un alt pat, un pacient cu o infecție severă are nevoie de doze tot mai mari de noradrenalină pentru a menține tensiunea peste valoarea-țintă. În ambele cazuri, vasele și-au pierdut tonusul, iar ambele situații i-au determinat pe medicii de terapie intensivă să încerce albastrul de metilen. Acest articol analizează ce au testat efectiv studiile clinice și ce au constatat.

Două distincții structurează tot ce urmează. În primul rând, vasoplegia după chirurgia cardiacă și șocul septic sunt afecțiuni diferite, investigate prin studii cu modele diferite, astfel că fiecare are propria secțiune. În al doilea rând, un necesar mai mic de vasopresoare nu înseamnă o rată mai mare de supraviețuire. Majoritatea studiilor au măsurat primul aspect; aproape niciunul nu a fost suficient de mare pentru a clarifica al doilea.

De ce ar putea albastrul de metilen să crească tonusul vascular

Arterele se îngustează și se lărgesc pe măsură ce musculatura lor netedă se contractă și se relaxează, iar acest diametru determină în mare parte rezistența vasculară sistemică. Un semnal de relaxare pornește de la oxidul nitric, trece prin guanilat-ciclaza solubilă și ajunge la GMP ciclic, care favorizează relaxarea. Albastrul de metilen interferează cu această cale, motiv pentru care poate contracara vasodilatația profundă din șoc. Farmacologia sa este mai complexă decât un singur blocaj bine delimitat: în cercetările experimentale privind sinteza oxidului nitric și relaxarea vasculară, albastrul de metilen a acționat în mai multe puncte ale lanțului de semnalizare. Aceste cercetări explică un mecanism plauzibil. Ele nu prezic răspunsul tensional al unui anumit pacient.

Toate studiile de mai jos au folosit albastru de metilen intravenos, în spital, în completarea îngrijirii standard de terapie intensivă. Niciunul nu testează un produs oral administrat acasă.

Vasoplegia după chirurgia cardiacă

Aici, vasoplegia înseamnă un tonus vascular sever redus după circulația extracorporală: tensiune și rezistență scăzute, în ciuda unui debit cardiac păstrat. Dovezile randomizate privind tratamentul vasoplegiei instalate se bazează în mare parte pe un singur studiu de mici dimensiuni. Alte două studii au testat albastrul de metilen înaintea sau în timpul intervenției chirurgicale pentru a preveni vasoplegia, ceea ce reprezintă o întrebare clinică diferită.

În studiul randomizat realizat de Levin și colegii săi asupra vasoplegiei postoperatorii instalate, 56 de pacienți au fost repartizați să primească 1.5 mg/kg prin perfuzie timp de o oră sau placebo. Vasoplegia s-a remis rapid în grupul tratat, în timp ce 8 din 28 de pacienți care au primit placebo au rămas vasoplegici după 48 de ore, iar numărul de decese a fost de 0 din 28 față de 6 din 28. Rezultatul privind reversia șocului este remarcabil, dar 56 de pacienți nu pot demonstra un efect asupra supraviețuirii, iar diferența de mortalitate este prea fragilă pentru a fi generalizată.

Studiile de prevenție oferă rezultate neuniforme. În studiul realizat de Ozal și colegii săi la pacienți cu risc ridicat supuși unui bypass coronarian, perfuzia preoperatorie a redus cazurile de vasoplegie de la 13 din 50 la 0 din 50. Maslow și colegii săi au constatat un efect intraoperator de mai scurtă durată în timpul circulației extracorporale, în timp ce Cho și colegii săi nu au găsit practic niciun avantaj hemodinamic sau privind necesarul de vasopresoare. Prevenția la pacienți chirurgicali selectați și tratamentul de salvare al vasoplegiei instalate trebuie privite ca afirmații distincte, susținute de dovezi distincte.

Șocul septic

Șocul septic asociază infecția cu o insuficiență circulatorie care persistă după administrarea de lichide, astfel că noradrenalina devine baza tratamentului, iar studiile urmăresc dacă albastrul de metilen scurtează expunerea la catecolamine. Semnalul este mai consecvent decât în chirurgie, dar rămâne eterogen și privește reducerea necesarului de vasopresoare, nu supraviețuirea.

Cel mai mare studiu modern este studiul randomizat din 2023 realizat de Ibarra-Estrada și colegii săi privind administrarea precoce a albastrului de metilen ca tratament adjuvant, în care cei 91 de adulți incluși în analiză au primit zilnic o perfuzie de șase ore, pentru un total de trei doze, sau un placebo corespunzător, în completarea noradrenalinei, hidrocortizonului și vasopresinei, conform indicațiilor. Timpul median până la oprirea vasopresoarelor a fost de 69 de ore față de 94 de ore, în timp ce mortalitatea și durata ventilației au fost similare. Studiile anterioare au fost mai mici: studiul-pilot cu 20 de pacienți realizat de Kirov și colegii săi a arătat reduceri importante ale necesarului de catecolamine după un bolus de 2 mg/kg urmat de perfuzii cu doze crescătoare, iar Memis și colegii săi au constatat o tensiune arterială medie mai mare după perfuzie (85 față de 74 mmHg), fără un criteriu de evaluare a reducerii necesarului de vasopresoare. În contrast, un studiu controlat cu placebo, cu 72 de pacienți, realizat de Dong și colegii săi nu a constatat niciun avantaj relevant privind noradrenalina sau tensiunea, iar într-o comparație vasopresina s-a dovedit superioară albastrului de metilen ca al doilea vasopresor la 12 și 24 de ore. Cercetările pentru stabilirea dozei realizate de Juffermans și colegii săi au arătat că tensiunea și rezistența creșteau odată cu doza, afectarea perfuziei splanhnice fiind un motiv de îngrijorare la 7 mg/kg.

Tabelul studiilor

IV înseamnă intravenos. NE înseamnă noradrenalină. MAP înseamnă tensiune arterială medie. SVR înseamnă rezistență vasculară sistemică. Fiecare rând descrie administrarea dintr-un studiu, nu o recomandare de tratament.

Demonstrează aceste rezultate un număr mai mic de decese?

Analizele cumulate au părut mai favorabile decât studiile individuale, dar estimările favorabile devin mai puțin convingătoare la o examinare atentă. O sinteză din 2024 a șase studii privind șocul septic a găsit un risc relativ al mortalității pe termen scurt de 0.66, însă efectul și-a pierdut semnificația statistică după excluderea studiilor cu risc ridicat de eroare sistematică. Cea mai recentă sinteză care include exclusiv studii randomizate controlate, cu nouă studii și 535 de pacienți, a găsit un raport al șanselor de deces la 28 până la 30 de zile de 0.73, cu un interval de încredere de la 0.40 la 1.36, rezultat care nu este semnificativ statistic, iar analiza secvențială a studiilor a estimat că ar fi necesari 1,773 de pacienți, față de cele câteva sute disponibile. Concluzia onestă este că un beneficiu asupra supraviețuirii nu este dovedit, nu că a fost infirmat.

Observații privind siguranța din dovezile obținute în spital

Efectele frecvente din studii au fost urina albastră sau verde și modificarea culorii pielii, cu o creștere modestă a methemoglobinei. Riscurile grave sunt descrise în informațiile produsului intravenos autorizat, nu stabilite pe baza numărului de evenimente din studii: sindrom serotoninergic la asocierea cu medicamente serotoninergice sau opioide, contraindicație în deficitul de G6PD din cauza riscului de hemoliză, valori fals scăzute la pulsoximetrie în timpul perfuziei și la scurt timp după aceasta, precum și hipertensiune ca reacție adversă raportată. Mai multe studii moderne au exclus pacienții cu deficit de G6PD sau cu expunere recentă la medicamente serotoninergice, astfel că tabelele lor de siguranță fără evenimente importante nu măsoară riscul în aceste grupuri. Aceste dovezi trebuie puse și în contextul mai larg al prezentării generale a utilizărilor clinice și al evaluării siguranței; cititorii nefamiliarizați cu proiectarea studiilor pot începe cu ghidul de interpretare a cercetărilor despre albastrul de metilen.

Vasoplegia și șocul septic ar putea justifica analize aprofundate separate dacă dovezile se vor extinde, dar literatura actuală se pretează unei singure analize de terapie intensivă: un efect vasoconstrictor real și o reducere reală a necesarului de vasopresoare, cel mai clar observate în vasoplegia instalată și în șocul septic precoce, fără un beneficiu demonstrat asupra supraviețuirii și cu limite de siguranță care exclud mai multe grupuri de pacienți. Oricine se confruntă cu aceste afecțiuni se află deja în terapie intensivă, iar utilizarea albastrului de metilen în acest context este o decizie luată de echipa curantă din terapie intensivă, nu un tratament la domiciliu dedus din perfuziile administrate în spital.