Injeções de azul de metileno para dor lombar discogénica: o que os ensaios mostraram

A dor lombar é um sintoma, não um diagnóstico. Essa distinção determina se qualquer alegação sobre azul de metileno para dor lombar tem algum significado.

A maior parte da dor lombar não pode ser atribuída com segurança a uma única estrutura. A dor discogénica é uma alegação mais específica. Afirma que a dor tem origem em terminações nervosas dentro de um disco intervertebral específico, geralmente onde o anel externo, chamado ânulo, apresenta fissuras que permitiram o crescimento para o interior de pequenos nervos e sinais inflamatórios. A ideia é fácil de enunciar e difícil de demonstrar, porque muitos discos degenerados observados numa ressonância magnética não causam qualquer dor. Uma imagem, por si só, não consegue identificar o responsável.

É por isso que ambos os ensaios aqui discutidos começaram com discografia provocativa. Sob fluoroscopia, é introduzida uma agulha no núcleo, no centro de um disco suspeito, é injetado contraste sob pressão controlada e o médico faz uma pergunta simples: a pressurização deste disco reproduz a sua dor habitual. Pelo menos um disco adjacente é testado como controlo e deve permanecer assintomático. Só os doentes com um disco doloroso correspondente e um disco de controlo assintomático avançam. É uma etapa invasiva de seleção e condiciona tudo o que se segue.

Os leitores que não conhecem o azul de metileno a nível químico por vezes partem do princípio de que a injeção estudada nestes ensaios está relacionada com beber um líquido azul. Não está. Uma injeção intradiscal de azul de metileno coloca cerca de 10 mg do corante diretamente dentro de um disco que já foi identificado como doloroso. A hipótese era local: o corante poderia destruir ou silenciar as pequenas terminações nervosas nas fissuras do ânulo e reduzir a inflamação local. Esse mecanismo, caso exista, depende do contacto direto no interior desse disco.

O procedimento subjacente aos dois ensaios

Um modelo mental útil é uma câmara selada com um único ponto de entrada. A câmara é o disco. A entrada é uma agulha guiada por fluoroscopia, normalmente através de uma via posterolateral. Depois de confirmada a posição, o líquido do estudo é injetado lentamente no núcleo.

Ambos os ensaios também administraram outra substância dentro do disco. O ensaio inicial administrou 1 mL de azul de metileno a 1 por cento, seguido de 1 mL de lidocaína a 2 por cento. O ensaio posterior administrou 1 mL de azul de metileno a 10 mg por mL, mais 0.5 mL de lidocaína a 2 por cento e 0.5 mL de contraste. Portanto, a comparação nunca foi entre injeção e ausência de procedimento. Ambos os grupos foram submetidos à colocação da agulha, pressurização do disco e administração de um anestésico local no interior do disco. A única diferença planeada era azul de metileno versus solução salina. Os detalhes sobre a forma como o azul de metileno atua nas células ajudam a explicar por que razão os investigadores consideraram plausível um efeito local, mas plausibilidade não é evidência.

Isto é importante ao interpretar a resposta do grupo de controlo. Qualquer melhoria num grupo de controlo neste contexto inclui o ritual de um procedimento na coluna, a lidocaína, a evolução natural da dor e a expectativa de alívio.

O ensaio inicial positivo

O ensaio aleatorizado de 2010 de Peng e colegas incluiu 72 adultos com dor lombar axial crónica sem dor nervosa nas pernas, sintomas com duração superior a 6 meses apesar de fisioterapia mais tratamento anti-inflamatório ou com opioides, sinais de degeneração discal na ressonância magnética com preservação da altura do disco, nenhuma cirurgia lombar anterior e um discograma positivo com um disco de controlo adjacente negativo. Trinta e seis receberam azul de metileno intradiscal mais lidocaína. Trinta e seis receberam solução salina mais lidocaína. Os doentes e os avaliadores dos resultados desconheciam a atribuição. O profissional que administrou a injeção não podia desconhecê-la porque o corante é azul.

O seguimento foi longo: 6, 12 e 24 meses. Os desfechos foram dor numa escala numérica de 0 a 100, incapacidade no Índice de Incapacidade de Oswestry de 0 a 100, além de satisfação, utilização de analgésicos e complicações. O resultado publicado foi invulgarmente elevado. A dor média desceu de cerca de 72 para cerca de 20 no grupo do azul de metileno aos 24 meses, enquanto o grupo de controlo passou de cerca de 67 para cerca de 60. A incapacidade desceu de cerca de 48 para cerca de 13 com azul de metileno, contra praticamente nenhuma alteração no grupo de controlo. Aos 24 meses, 33 de 36 doentes tratados declararam estar satisfeitos ou completamente satisfeitos, contra 5 de 35 controlos. A maioria dos doentes tratados declarou não utilizar analgésicos. Não foram relatadas infeções discais nem lesões nervosas durante o seguimento. Os autores descreveram o tratamento como seguro, eficaz e minimamente invasivo no seu relatório controlado por placebo.

Um resultado desta magnitude, proveniente de um único centro e de 72 doentes selecionados, é precisamente o tipo de resultado que exige replicação independente.

A replicação multicêntrica

O estudo IMBI de Kallewaard e colegas foi concebido como uma replicação neerlandesa em quatro centros. Foram incluídos 84 doentes e 81 forneceram dados aleatorizados analisáveis: 40 com azul de metileno, 41 com placebo. A seleção voltou a exigir dor axial crónica compatível com dor discogénica, desta vez com pelo menos 6 meses de dor, resposta inadequada a tratamento conservador, dor na posição sentada de pelo menos 5 em 10 e ressonância magnética realizada no ano anterior que excluísse perda grave de altura superior a 50 por cento. Os doentes foram primeiro submetidos a um bloqueio facetário para excluir dor das articulações facetárias e, depois, a discografia padronizada com pressão controlada, utilizando um disco de controlo adjacente e limites de pressão explícitos. O procedimento foi realizado num bloco operatório com profilaxia antibiótica e uma velocidade de injeção lenta e controlada. Os controlos voltaram a receber solução salina mais lidocaína mais contraste.

O desfecho primário foi o sucesso do tratamento aos 6 meses, definido como uma redução de pelo menos 30 por cento nas pontuações médias de dor recolhidas ao longo de quatro dias, mais uma impressão global de mudança. As medidas secundárias incluíram incapacidade de Oswestry, escalas de qualidade de vida, características da dor, utilização de analgésicos e acontecimentos adversos. Os doentes do grupo placebo que continuassem com dor podiam receber azul de metileno após 6 meses, pelo que a comparação aleatorizada sem interferências termina aos 6 meses em vez de continuar até aos 12 ou 24 meses.

Aos 6 meses, a dor média diminuiu 1.4 pontos numa escala de 0 a 10 com azul de metileno e 1.2 pontos no grupo de controlo, com um valor de p entre grupos de 0.671. As taxas de respondedores foram 35.0 por cento contra 26.8 por cento, p igual a 0.426. A incapacidade melhorou 7.8 pontos contra 5.5 pontos, p igual a 0.459. As taxas de melhoria global foram praticamente idênticas. Acontecimentos transitórios, como aumento temporário da dor ou dor irradiada, ocorreram em ambos os grupos sem diferença significativa entre eles. Os autores concluíram no seu relatório do ensaio multicêntrico que os dados não sustentavam a recomendação de azul de metileno intradiscal para dor discogénica crónica.

Comparação dos ensaios

Um detalhe adicional evita confusão. Alguns resumos associam um valor de corte do grau de Pfirrmann a estes ensaios. Esse valor de corte veio de um pequeno estudo piloto neerlandês, não dos critérios de elegibilidade de qualquer um dos ensaios aleatorizados resumidos acima.

Como interpretar a divergência

Dois ensaios conduzidos de boa-fé podem discordar sem que nenhum deles seja fraudulento. As diferenças relevantes são a precisão da seleção, a padronização do procedimento, as limitações do cegamento, o tamanho da amostra e a definição do desfecho.

Peng selecionou um grupo restrito num único centro e acompanhou-o durante dois anos sem cruzamento, o que facilita a deteção de um sinal forte, mas também facilita a sua sobrevalorização se a seleção dos doentes, os tratamentos concomitantes ou as expectativas diferirem entre os braços de formas que o relatório não tenha captado. O profissional que administrou a injeção conhecia a atribuição, algo inevitável com um corante azul, mas que continua a ser uma limitação. O IMBI utilizou vários centros, critérios de pressão mais rigorosos, rastreio facetário, velocidade de injeção padronizada e uma definição pré-especificada de respondedor aos 6 meses. Esse desenho tem menor probabilidade de produzir um resultado extremo por acaso, mas também responde a uma questão de menor duração. Não permite conclusões rigorosas sobre resultados aleatorizados aos 24 meses porque o braço de controlo podia passar para o outro tratamento após 6 meses.

Para um doente ou profissional de saúde, a interpretação prática é conservadora. Um pequeno ensaio inicial encontrou um benefício muito elevado e duradouro. Uma replicação maior e padronizada encontrou apenas um pequeno incremento não significativo em relação a um controlo procedimental que já incluía lidocaína. Esse padrão reduz a confiança em vez de confirmar a eficácia. Qualquer pessoa a quem seja proposta uma injeção discal de azul de metileno deve perguntar quais os critérios de seleção utilizados pela clínica, se são exigidos discografia e um disco de controlo, o que é coinjetado, que taxa de sucesso a clínica alega aos 6 meses utilizando uma definição pré-especificada de dor e como são acompanhadas as complicações e o seguimento. Vale a pena ler informação de base sobre questões de segurança relacionadas com a utilização de azul de metileno antes de qualquer plano invasivo, bem como o contexto mais amplo sobre aquilo que a investigação clínica sobre azul de metileno demonstrou e não demonstrou.

Por que razão isto não sustenta gotas ou gomas por via oral

A via de administração faz parte da intervenção. Estes ensaios testaram um corante colocado dentro de um disco selecionado. O azul de metileno ingerido passa pelo intestino para a circulação sistémica e atinge os tecidos em concentrações muito inferiores e menos direcionadas. Nenhuma medição nestes ensaios demonstra que uma dose oral reproduz a concentração ou o tempo de permanência no interior de um único disco lombar. Mesmo que o efeito intradiscal tivesse sido replicado de forma clara, ainda assim não poderia ser extrapolado para uma bebida, gota ou goma sem um ensaio separado que utilizasse essa via, essa dose e essa população com dor.

A segurança também não é transferível. A exposição sistémica implica interações sistémicas, incluindo a interação bem documentada com medicamentos serotoninérgicos. Um procedimento local num disco e a utilização oral diária são exposições diferentes, com perfis de risco diferentes, um ponto abordado com maior detalhe nas evidências sobre interações medicamentosas do azul de metileno.

A conclusão é específica. Um ensaio inicial de injeção discal de azul de metileno relatou um alívio acentuado durante dois anos. A replicação multicêntrica posterior, controlada por placebo, não reproduziu esse resultado aos seis meses. Nenhum dos resultados constitui evidência de que o azul de metileno por via oral ajude na dor lombar.