مېتیلین بلو د خپګان او اضطراب لپاره: ازموینې، محدودیتونه او د درملو د متقابل اغېز خطر

مېتیلین بلو له 1890مو کلونو راهیسې رواني ناروغانو ته ورکړل شوی، له 1980مو کلونو راهیسې په کنټرول شوو ازموینو کې ازمویل شوی، او په حیواني ماډلونو کې څېړل شوی چې د دوز او غبرګون غیرمعمولي روښانه منحني ښيي. هغه لوستونکی چې «مېتیلین بلو خپګان» لټوي، دا درې ډوله شواهد سره ګډ مومي، بې له دې چې د بېلولو نښې یې موجودې وي.

دا بېلول مهم دي. د مزاج په اړه ټول کنټرول شوي انساني شواهد دوه ازموینې او له وېرې سره د مخامخ کېدو یوه لابراتواري تجربه ده، او دواړه ثبت شوې ازموینې تر یوې لسیزې ډېر پخوا پای ته رسېدلې دي. دا مقاله د هرې یوې موندنې بیانوي. دا د مزاج د اختلال د درملنې لپاره مېتیلین بلو نه سپارښتنه کوي.

ولې یو رنګ د مزاج اړوندو څېړنو ته ورسېد

مېتیلین بلو لومړنی بشپړ مصنوعي مرکب و چې د درملو په توګه وکارول شو. مونوامین اکسیداز A، چې لنډیز یې MAO-A دی، سېروټونین تجزیه کوي، او هغه درمل چې دا بندوي، د خپګان ضد منل شوي درمل دي. رامسې، ډنفورډ او ګېلمن پر تصفیه شوي انساني MAO-A د دې اغېز اندازه کړ او د بېرته راګرځېدونکي مهار ترڅنګ یې د مهار ثابت نږدې 27 نانومولر راپور کړ. MAO-B تر دې له پنځوس برابره ډېر غلظت ته اړتیا لرله. همدا مالیکول د نایټریک اکساید سنتاز او ګوانیلات سایکلاز هم مهاروي؛ له همدې امله د ډېلپورټ او همکارانو د 2017 بیاکتنه د خپګان ضد عمل د یوه ریسپټور د پایلې پر ځای د څو هدفونو لرونکی ګڼي.

دا څرګندوي چې ولې حیواني څېړنې هم هیله‌بښونکې او هم عجیبې دي. په موږکانو کې، مېتیلین بلو د جبري لامبو په ازموینه کې یوازې د دوزونو په یوه محدوده کې د خپګان ضد درملو ته ورته چلند رامنځته کوي: اروغلو او چاغلایان د 15 او 30 mg/kg ترمنځ اغېزې وموندلې، خو په 60 mg/kg کې یې هېڅ ونه موندلې؛ د اضطراب کموونکي چلند لپاره هم هماغه سرچپه U شکله منحني وه. د مغز د اوبو د نل شاوخوا د خړې مادې شا خوا برخې ته کوچنی تزریق په 30 نانومول کې اغېزناک و، خو له دې محدودې بهر نه و. دې ته هورمېسس ویل کېږي، او د داسې بڼې منحني پر بنسټ د لوړو دوزونو اغېز نه شي اټکل کېدای.

د 1980مو کلونو ازموینې او هغه پلاسیبو دوز چې ښايي پلاسیبو نه و

نېلر او همکارانو په دوه‌قطبي اختلال اخته 31 ناروغانو کې دوه کلنه، دوه‌اړخیزه ړنده، تبادلي ازموینه ترسره کړه، چې په هغې کې یې هره ورځ 300 mg له هره ورځ 15 mg سره پرتله کړل، په داسې حال کې چې د لېتیم کارول دوام درلود. اوولسو کسانو ازموینه بشپړه کړه، او په لوړ دوز کې خپګان په احصایوي لحاظ د پام وړ لږ شدید و.

د ازموینې په طرحه کې یوه ستونزه ده چې پوهېدل پرې ارزښت لري، ځکه بیا بیا راڅرګندېږي. هره ورځ پنځلس ملي‌ګرامه د «پلاسیبو» ډلې لپاره په دې انګېرنه ټاکل شوي وو چې بې‌اغېزې دي. لیکوالانو بیا خپل «د ړندولو په اړه شکونه، او دا ناڅرګندتیا چې ایا هره ورځ 15 mg مېتیلین بلو پلاسیبو ګڼل کېدای شي که نه» ثبت کړل. مېتیلین بلو ادرار شین‌ابي کوي، نو په تبادلي ازموینه کې هر ناروغ د دواړو پړاوونو پر مهال داسې رنګ اخیست چې اغېز یې په سترګو لیدل کېده. که ټیټ دوز بې‌اغېزې نه و، نو ازموینې دوه فعال دوزونه سره پرتله کړي وو.

یوې لنډې ازموینې په شدید خپګان اخته 35 ناروغانو کې د دریو اوونیو په ترڅ کې هره ورځ 15 mg له ریښتیني پلاسیبو سره پرتله کړل، او د مېتیلین بلو په کارولو کې یې په احصایوي لحاظ د پام وړ زیات ښه‌والی وموند. درې اوونۍ او پنځه دېرش ناروغان یو ریښتینی، خو کوچنی، نښه ورکوونکی موندنه ده.

د دوه‌قطبي اختلال تبادلي ازموینه: تر ټولو پیاوړي انساني شواهد

تر ټولو معلومات ورکوونکې ازموینه د الدا او همکارانو د 2017 څېړنه ده، چې د NCT00214877 په نوم ثبت شوې وه. په هغې کې په دوه‌قطبي I یا II اختلال اخته اووه دېرش کسان شامل وو؛ ټولو لاموټریجین د مزاج د اصلي ثبات ورکوونکي په توګه کاراوه، او ډېرو یې لږې یا منځنۍ پاتې نښې لرلې. طرحه دوه‌اړخیزه ړنده او تبادلي وه: هره ورځ 15 mg د دریو میاشتو لپاره، د هره ورځ 195 mg د دریو میاشتو له دورې سره په تصادفي ترتیب پرتله کېدل. لیکوالان د ټیټ دوز د پرتله‌کوونکي د غوره کولو دلیل په ښکاره بیانوي: «موږ دا طرحه غوره کړه ځکه چې مېتیلین بلو د ادرار رنګ بدلوي، نو دودیز پلاسیبو مو نه شو کارولی.»

د هغو 27 ناروغانو په تحلیل کې چې ازموینه یې بشپړه کړې وه:

• په لوړ دوز کې خپګان ډېر ښه شو؛ د هېملټن د خپګان د ارزونې په مقیاس کې د اغېز اندازه 0.71 وه (95% CI 0.15 تر 1.25، P = 0.034)، او د مونټګومري–اسبرګ د خپګان د ارزونې په مقیاس کې 0.80 وه (95% CI 0.27 تر 1.30، P = 0.020).
• په لوړ دوز کې اضطراب ډېر ښه شو؛ د هېملټن د اضطراب د ارزونې په مقیاس کې د اغېز اندازه 0.79 وه (95% CI 0.22 تر 1.33، P = 0.028). اغېز د رواني اضطراب په توکو کې و؛ بدني اضطراب یوازې د درملنې د نیت پر بنسټ په تحلیل کې احصایوي اهمیت ته ورسېد.
• د مانیا نښې ټیټې او ثابتې پاتې شوې، او هایپومانیا یا مانیا ته اوښتون ونه شو.
• په شپږو دندو کې په هېڅ یوې کې ادراکي وړتیا بدله نه شوه، چې لفظي زده‌کړه، اجرایي فعالیت او د یاد راګرځولو حافظه پکې شامل وو.

له 37 کسانو څخه لس ووتل؛ یو د ابي ادرار له امله، یو د اضطراب د زیاتېدو له امله، او یو د کلینیکي حالت له خرابېدو وروسته. جانبي عوارض لنډمهالي او سپک وو، چې زیاتره د ادراري لارې سوځښت، نس‌ناستی، زړه‌بدوالی او سرخوږی وو. د ازموینې په ټوله موده کې د 20 او 27 ترمنځ ګډونوالو د خپګان ضد یا د روان‌پریشۍ ضد درمل کارول، او ازموینې د سېروټونیني مسمومیت هېڅ پېښه راپور نه کړه.

دا ډله په شدید خپګان اخته نه وه. د پیل نمرې د مونټګومري–اسبرګ په مقیاس کې 12.7 وې، چې تر 60 پورې رسېږي، او د هېملټن په 17-توکیز مقیاس کې 7.6 وې: دا په ثبات موندلو ناروغانو کې پاتې نښې وې، نه د لوی خپګان اختلال. د 2021 کال یوه خپلواکه سیستماتیکه بیاکتنه، چې په ارام پړاو کې د دوه‌قطبي اختلال د اضطراب درملنه څېړي، دا ازموینه د لسو ارزول شوو تصادفي ازموینو له ډلې د هغو یوازې دوو درملیزو څېړنو یوه ګڼي چې د اضطراب لپاره یې مثبته پایله لرله، او یادونه کوي چې د ګډونوالو ډېر وتل او د پام وړ جانبي عوارض ښايي ړندول زیانمن کړي وي.

د انسانانو د اضطراب یوازینۍ کنټرول شوې تجربه

د مېتیلین بلو او اضطراب په اړه لومړنۍ کنټرول شوې انساني تجربه د درملنې ازموینه نه، بلکې د حافظې د ټینګښت تجربه وه. ټېلچ او همکارانو هغه لویان راجذب کړل چې له تړلو ځایونو یې څرګنده وېره لرله؛ هر یوه په یوه تړلې خونه کې د مخامخ کېدو شپږ پنځه‌دقیقې ازموینې بشپړې کړې. سمدستي وروسته، او یوازې وروسته، هغوی ته په دوه‌اړخیزه ړنده بڼه 260 mg مېتیلین بلو یا پلاسیبو ورکړل شو. یوه میاشت وروسته په بله خونه کې بیا ازموینې دا اندازه کړه چې ایا وېره بېرته راغلې وه.

پایلې ډله په دوو برخو ووېشله. هغو ګډونوالو چې د مخامخ کېدو ناسته یې په لږې وېرې پای ته رسولې وه، د مېتیلین بلو په کارولو سره یې دا لاسته راوړنه په څرګند ډول ښه وساتله، خو هغو کسانو چې لا هم وېرېدلي وو، د پلاسیبو په پرتله بدې پایلې لرلې. داسې ښکاري چې درمل هره شوې زده‌کړه پیاوړې کوي، نو هغه ناستې چې وېره یې ټینګه کړې وه، نوره وېره پیدا کړه. له چاپېریال سره تړلې حافظه په هر حال ښه شوه، چې دا تاییدوي چې درمل مغز ته رسېدلي وو. په هماغه پروتوکول کې هماغه دوز د یوه متغیر له مخې مخالفې پایلې رامنځته کړې؛ دا د دې مقالې موضوع ده چې ولې د مخامخ کېدو د ناستې کیفیت دا پایله ټاکي.

د PTSD ازموینه او خپلواک قضاوت

لویه تعقیبي څېړنه د زولنر او همکارانو تصادفي ازموینه په مزمن PTSD کې وه، چې د NCT01188694 په نوم ثبت شوې وه. دوه څلوېښت ناروغانو یا پنځه ورځنۍ په تصور کې د مخامخ کېدو ناستې او ورپسې 260 mg مېتیلین بلو ترلاسه کړل، یا هماغه مهال‌وېش او ورپسې پلاسیبو، او یا د انتظار په لېست کې شامل شول چې وروسته یې معیاري اوږدمهاله د مخامخ کېدو درملنه ترلاسه کړه.

په اصلي پایله کې، یعنې د خپلواک ارزونکي له خوا ارزول شوي د PTSD د نښو په مقیاس کې، مېتیلین بلو له پلاسیبو څخه توپیر ونه ښود. د ثبت په خپرو شوو پایلو کې، تر درملنې وروسته د مېتیلین بلو نمرې 17.10 او د پلاسیبو نمرې 14.67 ښودل شوې دي؛ دواړه د پیل له شاوخوا 32 نمرو څخه ښه شوې وې. توپیر د پلاسیبو په ګټه و.

دوو فرعي موندنو مخالف لوری ونیو. د مېتیلین بلو په ډله کې ډېر ناروغان درملنې ته ځواب ویونکي وبلل شول، چې د یوه اضافي ځواب لپاره د درملنې اړین شمېر 7.5 و، او د ژوند کیفیت د 0.58 اغېز اندازې په کچه ښه شو. ګټه د ټراما اړوندو باورونو د بدلون پر ځای د کاري حافظې په ظرفیت پورې تړلې وه.

وروسته د ټراما پر محور رواني درملنه کې د حافظې د درملیز بدلون د 2023 کال یوې سیستماتیکې بیاکتنې مېتیلین بلو د هغو موادو په ډله کې واچاوه چې د PTSD د نښو پر کمېدو یې د پام وړ اغېز نه و ښودلی. اوسنی خپلواک تعبیر همدا دی: نه رد شوی، نه ثابت شوی، او دومره پیاوړی نه دی چې له څېړنیز پروتوکول څخه بهر وکارول شي.

څه شي څېړل شوې ډلې سره بېلوي

وروستی ستون له دویم ستون سره په پرتله ولولئ، نه د څېړنې له لنډیز سره.

له دې ازموینو څخه هېڅ یوې مېتیلین بلو د لوی خپګان د اختلال لپاره د یوازینۍ درملنې په توګه نه دی ازمویلی، او ClinicalTrials.gov د خپګان یا اضطراب د اختلال لپاره له پورته دوو څخه نوې مداخلوي څېړنه نه ښيي؛ هغه دوه په 2003 او 2009 کې ثبت شوې وې. هر څوک چې مېتیلین بلو د خپګان ضد ثابت شوي درمل بولي، په حقیقت کې داسې فرضیه بیانوي چې د منلو وړ میکانیزم او یوه کوچنۍ مثبته ازموینه یې تر شا ده. هېڅ ازموینې مانیا ته اوښتون نه دی راپور کړی.

د متقابل اغېز خطر د احتیاط دلیل دی

مېتیلین بلو MAO-A مهاروي. همدا ځانګړنه یې د مزاج لپاره په زړه پورې کوي، او همدا یې له نورو سېروټونیني درملو سره، چې د خپګان ضد ډېری درمل هم پکې شامل دي، خطرناک کوي. د بیاجذب مهاروونکي ته د MAO مهاروونکي ورزیاتول د دوو بېلو لارو له مخې سېروټونیني فعالیت لوړوي، او دا ترکیب د سېروټونین مسمومیت رامنځته کولای شي، چې کله ناکله وژونکی وي.

د ورید له لارې ورکول کېدونکي محصول پر لیبل په چوکاټ کې جدي خبرداری شته. FDA په 2011 کې د دې متقابل اغېز په اړه خبرداری ورکړ، او وروسته یې خپل ټینګار د ورید له لارې ورکولو او د خپګان ضد ځانګړو درملو ته محدود کړ. مېتیلین بلو د ادراري درد د ځینو تسکینوونکو محصولاتو برخه هم ده، او لږ تر لږه د خولې له لارې د کارولو یوه پېښه په همدې ډول په هغه ناروغ کې رامنځته شوه چې څو سېروټونیني درمل یې کارول. د درملو د متقابل اغېز لارښود خطر د درملو د ډلې او د ورکولو د لارې له مخې بېلوي.

د مزاج له دواړو ازموینو څخه هېڅ یوه دا اندېښنه نه ردوي، خو هېڅ یوه یې هم نه حل کوي. دواړه په هغو ناروغانو کې ترسره شوې چې ډېری یې اضافي رواني درمل کارول، او هېڅ یوې سېروټونیني مسمومیت راپور نه کړ. دا په کوچنیو، څارل شوو ازموینو کې، چې د ګډون د ردولو معیارونه یې لرل، ډاډ ورکوونکې خبره ده؛ خو په خپل سر د درملو د یوځای کولو لپاره د خوندیتوب تضمین نه دی. سېروټونیني مسمومیت د بې‌قرارۍ یا ګډوډۍ، تبې یا ډېرې خولې، د زړه د چټک ضربان، لړزې، د عضلو د شخوالي او ناارادي ټکانونو په بڼه څرګندېږي، او دا داسې حالت نه دی چې په کور کې وارزول شي.

د محصول درجه ورسره څه تړاو لري

د ورته لیبل لرونکي دوه بوتلونه په نورو موجودو موادو کې توپیر لرلای شي. له USP مونوګراف سره مطابقت هغه څه دی چې پېرودونکی یې کتلی شي، او هغه محصول چې ورسره مطابقت نه لري، غالباً د ټوکر رنګولو درجې مواد وي. دا مواد کېدای شي د Azure B او Azure C په څېر عضوي ناپاکۍ، پاتې محلولونه او درانه فلزات په هغو کچو ولري چې درملیز معیار یې محدودوي.

ډېری پلورونکي چې د «درېیم لوري له خوا ازمویل شوی» عبارت کاروي، یوازې د درنو فلزاتو ازموینه کوي او نور څه نه ازمويي، بیا هماغه یوه ازموینیزه ټولګه داسې وړاندې کوي لکه بشپړ معیار چې یې پوره کړی وي. Blupreme د USP بشپړ معیار ازمويي: پېژندنه، خالصوالی، عضوي ناپاکۍ، پاتې محلولونه، عنصري ناپاکۍ، له سوځولو وروسته پاتې شوني، میکروبي حدونه او باکتریایي انډوټوکسینونه، او د هرې تولیدي بستې لپاره د تحلیل سند خپروي. د دې سند سمه لوستنه دا معنا لري چې د بریالیتوب د نښې د لټولو پر ځای د بستې شمېره، لابراتوار، میتودونه او حدونه وکتل شي.

رښتینې وروستۍ پایله

د دوه‌قطبي اختلال ازموینه تر ټولو پیاوړي انساني شواهد دي، او په یوې ثبات موندلې، سپکې نښې لرونکې ډلې کې پر پاتې نښو منځنی مرستندوی اغېز ښيي. د شدید خپګان ازموینه درې اوونۍ او پنځه دېرش ناروغان رانغاړي. له تړلو ځایونو د وېرې تجربه د حافظې پر ټینګښت ریښتینی اغېز ښيي چې په دواړو لورو کار کولای شي. د PTSD ازموینې په خپلې اصلي پایلې کې اغېز تکرار نه کړ. له هغه وخت راهیسې نور څه نه دي ازمویل شوي.

یو هیله‌بښونکی میکانیزم تر دې چې په درملنه بدل شي، همداسې ښکاري؛ او کله چې یو مرکب د خپلو پایلو پر ځای د خپل میکانیزم پر بنسټ پلورل کېږي، هم همداسې ښکاري. که تاسو د نسخې له مخې د خپګان ضد درمل، د MAO مهاروونکي، اپیوایډ یا کوم بل سېروټونیني درمل کاروئ، د دغو درملو لېست باید د خبرو په پیل کې، د دوز په اړه له هرې پوښتنې مخکې، مطرح شي. بشپړ څېړنیز کتابتون د دغو څرګندونو تر شا ازموینې او تجربوي څېړنې فهرست کوي. له د جانبي عوارضو او د نه کارولو د مواردو لنډې کتنې او د هغو ټکو له بیاکتنې چې انساني څېړنې یې ملاتړ کوي پیل وکړئ، او که ستاسو تشخیص دوه‌قطبي اختلال وي، په ځانګړي ډول د دوه‌قطبي اختلال شواهد ولولئ. د یوه تجربوي درمل لپاره د ځای برابرولو په موخه خپل تجویز شوي درمل مه بندوئ.