Błękit metylenowy w neuropatii i bólu: jakie schorzenia badano?

Czy błękit metylenowy łagodzi neuropatię i ból? Brzmi to jak jedno pytanie, ale literatura odpowiada na kilka różnych. Barwnik wstrzyknięty do krążka międzykręgowego, barwnik wstrzyknięty pod skórę wokół odbytu, barwnik podany we wlewie dożylnym i barwnik użyty do płukania jamy ustnej mają tę samą nazwę, ale służą do testowania różnych koncepcji opartych na różnych zasadach działania. Wyniku uzyskanego dla jednej z nich nie można przenieść na pozostałe.

Można to traktować jako cztery koncepcje pod jedną etykietą. Pierwsza polega na niszczeniu lub zmniejszaniu wrażliwości drobnych zakończeń nerwowych wrastających w uszkodzony krążek. Druga — na znieczulaniu lub wyciszaniu nerwów skórnych w miejscu wstrzyknięcia. Trzecia zakłada działanie ogólnoustrojowe na układ nerwowy poprzez krążenie. Czwarta polega na pokrywaniu uszkodzonej powierzchni w celu łagodzenia miejscowego bólu. Gdy uwzględni się to rozróżnienie, łatwo uporządkować dowody i dostrzec lukę: popularne twierdzenie dotyczy trzeciej koncepcji w postaci połykanego płynu, a właśnie dla niej dowody z badań u ludzi są najsłabsze.

Zestawienie dowodów według schorzenia i drogi podania

Ta tabela to artykuł w skrócie. Każdy wiersz łączy konkretne schorzenie, drogę podania i interwencję, ponieważ rozdzielanie tych elementów prowadzi do wyolbrzymiania twierdzeń dotyczących bólu.

Przed przeczytaniem jakiegokolwiek nagłówka przejrzyj kolumnę z drogą podania. Każdy pozytywny sygnał z badań u ludzi znajduje się w wierszu dotyczącym zastosowania miejscowego lub zabiegowego. Wiersze dotyczące działania ogólnoustrojowego zawierają jedno bardzo małe badanie pilotażowe i szereg pustych pól.

Dyskogenny ból pleców: jedno spektakularne badanie, jedna nieudana replikacja

Historia podania do krążka międzykręgowego zaczyna się od niekontrolowanego badania pilotażowego z 2007 roku z udziałem 24 pacjentów z bólem potwierdzonym dyskografią, opornym na leczenie zachowawcze. Po pojedynczym wstrzyknięciu 10 mg błękitu metylenowego do krążka 21 z 24 pacjentów zgłosiło ustąpienie bólu lub znaczną ulgę w okresie obserwacji trwającym około 18 miesięcy. Bez grupy kontrolnej wynik ten mógł odzwierciedlać dobór pacjentów, naturalny przebieg dolegliwości lub działanie podanej jednocześnie lidokainy, więc skłaniał do zbadania skuteczności, zamiast rozstrzygać tę kwestię.

Kolejnym krokiem było badanie z podwójnym zaślepieniem i kontrolą placebo z 2010 roku z udziałem 72 pacjentów, porównujące błękit metylenowy z lidokainą z solą fizjologiczną z lidokainą. Po 24 miesiącach zgłoszone różnice były ogromne: średnie zmniejszenie oceny bólu o 52.5 w porównaniu z 0.7 punktu oraz zadowolenie na poziomie 91.6% w porównaniu z 14.3%. W towarzyszącym artykule redakcyjnym otwarcie pytano, czy jest to sposób na wyleczenie bólu pleców, co pokazuje, jak wyjątkowo to twierdzenie brzmiało wówczas dla specjalistów.

Wyjątkowe twierdzenia wymagają powtórzenia badań, a próba replikacji nie potwierdziła wyniku. Późniejsze wieloośrodkowe badanie IMBI oceniało błękit metylenowy podawany do krążka międzykręgowego w wielu ośrodkach i nie potwierdziło efektu z badania Penga. Mniejsze, niezależne kohorty bez grupy kontrolnej na ogół wykazywały niższe lub malejące odsetki odpowiedzi. Uczciwe podsumowanie to rozbieżne dowody: jeden uderzający sukces w pojedynczym ośrodku wobec nieudanej replikacji wieloośrodkowej. Taki układ wyników nie ustanawia metody leczenia i nie mówi nic o połykaniu błękitu metylenowego, który nigdy nie dociera do krążka w porównywalnym stężeniu. Nasz przegląd dowodów dotyczących bólu przewlekłego przedstawia ten spór obok innych interwencji zabiegowych.

Wstrzyknięcie w okolicy odbytu: rzeczywiste sygnały, wąski zakres

Śródskórne stosowanie błękitu metylenowego w opornym na leczenie świądzie odbytu ma najdłuższą historię serii przypadków, rozpoczętą w 1990 roku i kontynuowaną w kohortach liczących 25, 30, 49 i 103 pacjentów. Odsetki odpowiedzi wydają się wysokie — często większość pacjentów nie ma objawów po jednym lub dwóch wstrzyknięciach — ale żadna seria nie ma grupy kontrolnej. Świąd, który skłania pacjenta do poddania się inwazyjnemu zabiegowi, może mieć zmienne nasilenie, a same wstrzyknięcia wiążą się z efektem oczekiwań, dlatego odsetki poprawy bez kontroli nie mogą potwierdzić skuteczności.

Silniejsze dowody porównawcze dotyczą pokrewnego obszaru: bólu pooperacyjnego. Dwa randomizowane badania śródskórnego podania błękitu metylenowego w okolicy odbytu w związku z hemoroidektomią wykazały niższe oceny bólu i mniejsze zużycie leków ratunkowych w dniach od 1 do 3 w badaniu z udziałem 67 pacjentów oraz w dniach od 1 do 7 w badaniu z udziałem 97 pacjentów. Są to rzeczywiste dowody działania przeciwbólowego dla określonego zabiegu, dawki i okresu jednego tygodnia. Nie są to dowody dotyczące przewlekłej neuropatii, a omawiany mechanizm polega na miejscowym zmniejszeniu wrażliwości nerwów w obrębie rany, czego połknięta kropla nie może odtworzyć. Informacje o tym, jak błękit metylenowy działa na nerwy i mitochondria, wyjaśniają, dlaczego miejscowe działanie chemiczne pozostaje miejscowe.

Zastosowanie ogólnoustrojowe w bólu neuropatycznym: jedno bardzo małe badanie pilotażowe

W odniesieniu do twierdzenia, które najbardziej interesuje kupujących — że błękit metylenowy działający ogólnoustrojowo łagodzi ból neuropatyczny — cały dorobek kontrolowanych badań u ludzi wydaje się obejmować pojedyncze badanie pilotażowe z 2015 roku z udziałem 10 pacjentów z przewlekłym, opornym na leczenie bólem neuropatycznym o różnych przyczynach. Błękit metylenowy podany dożylnie w dawce 2 mg/kg dawał lepsze wyniki w ocenach bólu niż bardzo mała dawka w grupie kontrolnej w dniu leczenia i następnego dnia, przy czym korzyść zasadniczo zanikała w ciągu kilku dni. U trzech pacjentów stwierdzono zmniejszenie allodynii mechanicznej.

Dziesięciu pacjentów o zróżnicowanym obrazie klinicznym i dwa dni ulgi to przesłanka do dalszych badań, a nie podstawa leczenia. Tylko jeden uczestnik miał neuralgię popółpaścową, więc nie jest to również badanie dotyczące neuralgii popółpaścowej. Nie zidentyfikowano żadnego badania u ludzi spełniającego kryteria, w którym oceniano ogólnoustrojowe stosowanie błękitu metylenowego w cukrzycowej neuropatii obwodowej, neuralgii nerwu trójdzielnego lub złożonym zespole bólu regionalnego. Badania dotyczące przykręgowego podania w neuralgii popółpaścowej, które czasem pojawiają się w wynikach wyszukiwania, łączyły błękit metylenowy z lekiem miejscowo znieczulającym podanym przy kręgosłupie. Należą więc do koncepcji zabiegowej, a nie ogólnoustrojowej.

Płukanki, rany i stawy: dowody miejscowe, których nie można przenosić

Pozostałe sygnały z badań u ludzi dotyczą wyłącznie zastosowań miejscowych. Randomizowane badanie fazy 2 z 2022 roku wykazało, że płukanka do jamy ustnej z błękitem metylenowym w trzech stężeniach zmniejszała ból związany z zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej wskutek leczenia onkologicznego bardziej niż standardowe postępowanie do dnia 2. Płukanka pokrywa uszkodzoną błonę śluzową i jest wypluwana. Przywoływanie jej jako argumentu za połykanymi kroplami oznacza mylenie ekspozycji miejscowej z dawkowaniem ogólnoustrojowym.

Podobnie pokrywanie tkanek operowanych rozcieńczonym błękitem metylenowym podczas discektomii lędźwiowej obniżało oceny bólu pleców w badaniu z potrójnym zaślepieniem z udziałem 115 pacjentów, a badanie wstrzyknięć do stawu międzywyrostkowego wykazało niższe oceny bólu i niesprawności po 3 i 6 miesiącach. Każdy wynik jest związany z miejscem podania. Żadnego z nich nie można przenieść na produkt doustny.

Co pokazują badania na zwierzętach i dlaczego mechanizm może działać w obie strony

Modele bólu neuropatycznego u szczurów dostarczają najczęściej przywoływanych przesłanek mechanistycznych. Błękit metylenowy podany dokanałowo blokował rozwiniętą hiperalgezję termiczną przez około 4 godziny po podwiązaniu nerwu kulszowego we wczesnym eksperymencie z 1992 roku, co było zgodne z udziałem rdzeniowego szlaku tlenek azotu–cGMP. Późniejsze prace w modelu przewlekłego uszkodzenia uciskowego wykazały, że błękit metylenowy sam działał antynocyceptywnie i potrafił blokować nasilenie hiperalgezji wywołane sildenafilem, ponownie wskazując na udział sygnalizacji tlenku azotu. Badanie z 2021 roku wskazało drugi mechanizm: bezpośrednie hamowanie wyładowań nerwowych przypominające wpływ na kanały sodowe, z dłuższym hamowaniem niż w przypadku lidokainy w badanym preparacie.

Warto zachować jeden niuans, ponieważ sprzedawcy go pomijają. Przedkliniczna literatura dotycząca tlenku azotu nie wskazuje jednoznacznie, że błękit metylenowy oznacza działanie przeciwbólowe. W niektórych modelach sama sygnalizacja tlenku azotu pośredniczy w łagodzeniu bólu, a błękit metylenowy blokuje tę ulgę. W eksperymentalnej neuropatii cukrzycowej błękit metylenowy blokował antynocycepcję związaną z sildenafilem i sam nasilał hiperalgezję. Efekty mechanistyczne zależą od modelu i szlaku, co jest kolejnym powodem, dla którego wyników badań na zwierzętach nie można traktować jako wskazówek dotyczących dawkowania.

Czego nie zbadano i gdzie przebiega granica bezpieczeństwa

Nie zidentyfikowano żadnego badania randomizowanego ani wiarygodnej serii klinicznej dotyczącej połykanego błękitu metylenowego w przewlekłym bólu neuropatycznym, neuropatii cukrzycowej, neuralgii nerwu trójdzielnego, złożonym zespole bólu regionalnego lub neuralgii popółpaścowej. Jedynym bezpośrednim badaniem ogólnoustrojowego zastosowania w bólu neuropatycznym jest pilotaż z podaniem dożylnym u 10 pacjentów, w którym sygnał efektu utrzymywał się od 1 do 2 dni. Wyników podania do krążka międzykręgowego, śródskórnego, dostawowego, przykręgowego i stosowania płukanek nie można farmakologicznie ekstrapolować na krople dostępne w sprzedaży, które różnią się stężeniem w miejscu docelowym o rzędy wielkości i nie są podawane w określone miejsce podczas zabiegu.

Mylenie dróg podania wiąże się także z ostrzeżeniem dotyczącym bezpieczeństwa. Przestrzenie w obrębie kręgosłupa nie są zamienne: ekspozycja po podaniu do krążka międzykręgowego, przykręgowym, zewnątrzoponowym i dokanałowym różni się pod względem farmakologicznym i toksykologicznym, a poważna neurotoksyczność po dokanałowym podaniu błękitu metylenowego doprowadziła do wydania wyraźnego ostrzeżenia o zagrożeniu. Niezależnie od tego błękit metylenowy wchodzi w interakcje z lekami serotoninergicznymi i jest przeciwwskazany przy niedoborze G6PD, dlatego każdy pacjent z bólem, który rozważa jego stosowanie, powinien najpierw zapoznać się z przeglądem działań niepożądanych i przeciwwskazań oraz porozmawiać z lekarzem, korzystając z tych pytań o błękit metylenowy.

Jak korzystać z tych dowodów

Każdy, kto ocenia błękit metylenowy pod kątem bólu, powinien zadać trzy pytania dotyczące każdej cytowanej publikacji. Jakiego dokładnie schorzenia dotyczy, ponieważ rekonwalescencja po hemoroidektomii nie jest neuropatią cukrzycową. Jakiej dokładnie drogi podania dotyczy, ponieważ podanie do krążka międzykręgowego lub śródskórne nie jest połkniętą dawką. I jaki punkt końcowy oceniano oraz w jakim okresie, ponieważ kilka dni ulgi związanej z zabiegiem nie oznacza miesięcy kontroli neuropatii.

W świetle obecnych dowodów sygnały działania przeciwbólowego błękitu metylenowego u ludzi ograniczają się do podania miejscowego lub zabiegowego, przy niespójnej skuteczności w różnych wskazaniach. Dowody dotyczące działania ogólnoustrojowego ograniczają się do pojedynczego, bardzo małego badania pilotażowego z podaniem dożylnym, a żadne dowody kliniczne nie uzasadniają doustnego stosowania błękitu metylenowego dostępnego w sprzedaży w bólu neuropatycznym lub przewlekłym.