Błękit metylenowy w MCAS i nietolerancji histaminy: co pokazują dowody

Błękit metylenowy nie jest uznaną metodą leczenia zespołu aktywacji komórek tucznych (MCAS) ani nietolerancji histaminy. W literaturze odnalezionej na potrzeby tego artykułu nie było kontrolowanych badań z udziałem pacjentów wykazujących trwałe korzyści w którymkolwiek z tych stanów. Dostępne wyniki obejmują eksperymenty laboratoryjne i opis przypadku z okresu okołooperacyjnego, które odpowiadają na węższe pytania.

To rozróżnienie ma znaczenie, ponieważ „zmniejsza stan zapalny”, „stabilizuje komórki tuczne” i „usuwa histaminę” opisują różne działania. Dowodów na jedno z nich nie można po prostu przenosić na pozostałe.

Trzy pojęcia, których nie należy utożsamiać

MCAS dotyczy nawracających ogólnoustrojowych epizodów uwalniania mediatorów przez komórki tuczne. Histamina jest jednym z mediatorów, ale komórki tuczne wytwarzają także inne substancje sygnałowe. Amerykańska Akademia Alergii, Astmy i Immunologii wyjaśnia, że diagnostyka MCAS opiera się na połączeniu charakterystycznych napadów, wzrostu poziomu odpowiednich mediatorów podczas objawów względem wartości wyjściowych oraz odpowiedzi na leczenie ukierunkowane na te mediatory. Sam zestaw objawów nie wystarcza do rozpoznania.

Natychmiastowa alergia zależna od IgE obejmuje odpowiedź immunologiczną na konkretny alergen. Wiązanie alergenu z IgE na komórkach tucznych może wyzwolić uwalnianie mediatorów. Ten dobrze znany mechanizm alergii może angażować komórki tuczne, ale nie oznacza to, że każda osoba z alergią ma idiopatyczny MCAS. Pojęcie „alergia” obejmuje również mechanizmy inne niż ta natychmiastowa reakcja.

Nietolerancja histaminy to określenie powszechnie stosowane w odniesieniu do podejrzewanych niepożądanych reakcji na histaminę w żywności. Nie jest ono zamienne z alergią pokarmową ani MCAS. Wytyczne kilku towarzystw naukowych z 2021 roku dotyczące histaminy przyjmowanej z pożywieniem opisują ograniczone, sprzeczne dowody łączące jej spożycie z powtarzalnymi objawami i ostrzegają, że pomiary oksydazy diaminowej w surowicy nie pozwalają ustalić rozpoznania. Termin ten wyraża proponowane wyjaśnienie objawów; sama reakcja na pokarm nie dowodzi upośledzonego rozkładu histaminy.

Co faktycznie mierzono w eksperymentach z komórkami tucznymi

Bezpośrednie wyniki eksperymentów nie potwierdzają prostego wyjaśnienia, zgodnie z którym błękit metylenowy niezawodnie zapobiega uwalnianiu mediatorów przez komórki tuczne.

W badaniu mikrokrążenia u szczurów przeprowadzonym przez Kimurę i współpracowników w 1999 roku naukowcy obserwowali komórki tuczne znajdujące się obok drobnych żył krezkowych za pomocą mikroskopii przyżyciowej. Miejscowe podanie błękitu metylenowego metodą superfuzji w stężeniu 50 micromolar wywołało degranulację. Leukocyty również silniej przylegały do wyściółki naczynia i wolniej toczyły się po jego powierzchni. Wcześniejsze podanie ketotifenu hamowało reakcję degranulacji. Był to model zwierzęcy służący do badania sygnalizacji związanej z tlenkiem azotu, a nie doustne leczenie osób z MCAS.

W badaniu ludzkich bazofilów i komórek tucznych z otrzewnej szczurów z 2001 roku bezpośrednio mierzono uwalnianie histaminy. W badanych warunkach błękit metylenowy nie zmieniał podstawowego ani stymulowanego immunologicznie uwalniania histaminy z ludzkich bazofilów. Bazofile są pokrewnymi komórkami układu odpornościowego, ale nie można ich utożsamiać z tkankowymi komórkami tucznymi.

Inny eksperyment z wykorzystaniem szczurzej linii komórkowej RBL-2H3 nie wykazał wpływu błękitu metylenowego na podstawowe ani wywołane L-argininą uwalnianie histaminy. Linia komórkowa, izolowane komórki i komórki tuczne w żywym modelu mikrokrążenia różnią się otaczającymi je sygnałami i warunkami ekspozycji eksperymentalnej. Ani brak efektu, ani degranulacja w tych modelach nie pozwalają przewidzieć każdej reakcji u człowieka. Łącznie wyniki te utrudniają uzasadnienie ogólnego twierdzenia, że błękit metylenowy jest „stabilizatorem komórek tucznych”.

Ogólne pomiary stanu zapalnego są jeszcze bardziej odległe od pytania klinicznego. Zmiana poziomu cytokiny lub białka sygnałowego nie dowodziłaby zmniejszenia degranulacji komórek tucznych, jeśli samej degranulacji nie zmierzono. Nawet wykazane zmniejszenie uwalniania mediatorów nadal wymagałoby dowodów uzyskanych u pacjentów, aby potwierdzić rzadsze napady lub lepsze codzienne funkcjonowanie. Także tutaj ma zastosowanie rozróżnienie między sygnałami zapalnymi a wynikami zdrowotnymi.

Przypadek szpitalny odpowiada na inne pytanie

Opis przypadku embolektomii płucnej z 2017 roku dotyczy pacjenta z możliwym zaburzeniem komórek tucznych, u którego wystąpił pooperacyjny wstrząs związany z rozszerzeniem naczyń. Pacjent otrzymał antagonistów receptorów H1 i H2, steroidy oraz błękit metylenowy, po czym parametry hemodynamiczne się poprawiły.

Jest to obserwacja kliniczna, ale jej wynikiem było przywrócenie krążenia w złożonej sytuacji chirurgicznej. Zastosowano kilka metod leczenia, nie było grupy porównawczej, a rozpoznanie pozostawało niepewne. Opis nie pozwala wyodrębnić udziału błękitu metylenowego, wykazać, że zatrzymał on uwalnianie mediatorów, ani ustalić, że jego wielokrotne stosowanie łagodzi przewlekłe reakcje na pokarmy. Łagodzenie następstw epizodu dotyczących ciśnienia krwi i zapobieganie samemu epizodowi to odrębne cele leczenia.

Porównanie stanów i punktów końcowych

To porównanie pomaga określić, jakich dowodów faktycznie wymagałaby proponowana korzyść. Poniższe wymagania dotyczące dowodów są autorską syntezą opisanych wyżej rozróżnień diagnostycznych i eksperymentalnych, a nie zwalidowanym narzędziem diagnostycznym.

Rozkład histaminy nie jest hamowaniem MAO

Histamina ma dwa główne szlaki metaboliczne, w których uczestniczą oksydaza diaminowa (DAO) i N-metylotransferaza histaminowa (HNMT). Są to inne enzymy niż monoaminooksydaza A (MAO-A). Ilustracja okładkowa oddziela uwalnianie mediatorów od tych szlaków rozkładu; oznaczenia enzymów wskazują szlaki, a nie produkty powstające z histaminy.

Ramsay i współpracownicy wykazali hamowanie MAO-A przez błękit metylenowy, co ma znaczenie w kontekście toksyczności serotoninowej. Hamowanie MAO-A nie jest dowodem wzrostu aktywności DAO lub HNMT i nie wykazuje szybszego usuwania histaminy. Podobne nazwy enzymów nie dowodzą wspólnego efektu terapeutycznego.

Istnieje też łatwe do przeoczenia rozróżnienie dotyczące badań. W badaniu oznaczania aktywności DAO z 2020 roku, obejmującym 22 pacjentów i 22 osoby z grupy kontrolnej, błękit metylenowy powstawał jako barwny produkt reakcji laboratoryjnej wykorzystywanej do oszacowania aktywności enzymu. Uczestnicy nie byli leczeni błękitem metylenowym. Obecność obu terminów w publikacji nie musi więc oznaczać, że dotyczy ona badań nad leczeniem.

Dlaczego zmiany objawów nie mogą potwierdzić mechanizmu

Dyskusja na forum, która skłoniła do postawienia tego pytania, zawiera relacje o lepszym trawieniu i mniejszym naglącym parciu na mocz po zastosowaniu błękitu metylenowego. Relacje te opisują odczuwane zmiany. Nie mierzą stężenia histaminy, nie potwierdzają MCAS ani nie wykazują, że tkanka pęcherza stała się odporna na histaminę.

Objawy mogą się zmieniać równocześnie ze zmianami diety, spożycia kofeiny, nawodnienia, leków i innych czynników. Obserwacja może być trafna, nawet jeśli proponowane wyjaśnienie jest błędne. Naglące parcie na mocz również wymaga odrębnej oceny: objawy ze strony pęcherza i potwierdzone zakażenie dróg moczowych to różne ustalenia. Sama ulga w objawach nie pozwala wskazać ani zakażenia, ani aktywności komórek tucznych jako przyczyny.

Nadwrażliwość nadal ma znaczenie

Sam błękit metylenowy może wywołać nadwrażliwość. Informacja o przepisywaniu dożylnego preparatu PROVAYBLUE opisuje anafilaksję i wskazuje, że przebyta ciężka nadwrażliwość na produkt z grupy błękitu metylenowego jest przeciwwskazaniem do stosowania. Ostrzega również przed zespołem serotoninowym przy jednoczesnym stosowaniu leków wchodzących w interakcje i wskazuje niedobór G6PD jako przeciwwskazanie. Informacja ta określa istotne zagrożenia; nie pozwala jednak oszacować każdego ryzyka związanego z nieprzebadanym produktem doustnym.

Dowody nie uzasadniają zastępowania przepisanych leków przeciwhistaminowych ani innych uznanych metod leczenia błękitem metylenowym. Trudności w oddychaniu, obrzęk gardła lub zapaść wymagają pilnej pomocy medycznej, a nie eksperymentowania z barwnikiem. Na planowaną rozmowę z lekarzem przygotuj dokładne twierdzenie, informacje o produkcie, aktualnie przyjmowanych lekach i historii objawów, korzystając z tych pytań dotyczących błękitu metylenowego. Praktyczne pytanie brzmi: jakiemu rozpoznaniu i jakiemu wynikowi ma służyć proponowane leczenie oraz czy istnieją dowody dotyczące tego konkretnego zastosowania.