Błękit metylenowy a choroba afektywna dwubiegunowa: analiza badań klinicznych

W skrócie

Błękit metylenowy badano w chorobie afektywnej dwubiegunowej dłużej, niż większość osób przypuszcza — od lat 1970., gdy badacze szukali alternatyw dla litu i środków uzupełniających jego działanie. Cała baza dowodowa jest niewielka: jedna otwarta seria przypadków, dwa historyczne badania kontrolowane i jedno współczesne randomizowane badanie naprzemienne. Spójnym sygnałem we wszystkich tych badaniach jest poprawa objawów depresyjnych i rezydualnych po dodaniu błękitu metylenowego do dotychczasowego leczenia. Żadne badanie nie wykazało działania przeciwmaniakalnego ani wyraźnego sygnału przejścia w manię, choć próby były zdecydowanie zbyt małe, by rozstrzygnąć kwestię takiego przejścia. Każdy, kto ocenia ten związek, powinien traktować te prace jako badania leczenia uzupełniającego, a nie dowody dotyczące monoterapii, i uwzględnić ostrzeżenia dotyczące interakcji przed wyciągnięciem jakichkolwiek praktycznych wniosków.

Dlaczego choroba afektywna dwubiegunowa wcześnie przyciągnęła uwagę

Uzasadnieniem nigdy nie było podobieństwo błękitu metylenowego do konwencjonalnego stabilizatora nastroju. Pod względem struktury przypomina on fenotiazyny, a pierwsi badacze wysunęli hipotezę, że może redukować wanadan w osoczu do mniej aktywnej postaci, zmieniając aktywność ATPazy sodowo-potasowej wiązanej z cyklicznymi zmianami nastroju. Aby wstępnie sprawdzić tę koncepcję, Naylor i współpracownicy leczyli dwóch pacjentów z nieustannie nawracającymi zmianami faz i zaobserwowali dłuższe okresy eutymii, co dało impuls do dalszych badań. Historyczne omówienie zastosowania błękitu metylenowego w psychiatrii autorstwa Howlanda przedstawia kontekst tych prac, opisując drogę związku od prekursora fenotiazyn do eksperymentalnego środka psychotropowego.

Późniejsze prace nad mechanizmami działania przesunęły uzasadnienie w stronę funkcji mitochondriów i równowagi oksydoredukcyjnej. Dysfunkcję mitochondriów powiązano z chorobą afektywną dwubiegunową na podstawie badań rodzin, pośmiertnych analiz ekspresji genów i modeli zwierzęcych, takich jak mysz z mutacją POLG1, której fenotyp przypominający chorobę afektywną dwubiegunową częściowo reaguje na lit. Przegląd zastosowań błękitu metylenowego w zaburzeniach neuropsychiatrycznych autorstwa Aldy z 2019 roku wskazuje, że zdolność tego związku do przenoszenia elektronów z pominięciem zablokowanych miejsc w łańcuchu transportu elektronów, ograniczająca uwalnianie reaktywnych form tlenu, nadaje mu wartość heurystyczną jako modulatorowi mitochondriów. Osobny przegląd błękitu metylenowego jako potencjalnego leku przeciwdepresyjnego uzupełnia obraz mechanizmów o hamowanie MAO-A, blokowanie syntazy tlenku azotu i cyklazy guanylanowej oraz działanie przeciwzapalne. Mechanizmy pozostają jednak hipotezami. Pytanie kliniczne brzmi: co mierzono w badaniach i w jakich warunkach?

Badania, jedno po drugim

Seria przypadków Narsapura i Naylora: pacjenci oporni na leczenie, leczenie otwarte

Pierwszy raport opisywał niekontrolowaną serię 24 pacjentów przewlekle lub ciężko chorych, którym dodatkowo podawano błękit metylenowy w dawce 200 lub 300 mg dziennie przez okres od kilku dni do ponad roku. U 19 rozpoznano chorobę afektywną dwubiegunową (maniakalno-depresyjną), a u 14 z tych 19 stwierdzono wyraźną poprawę, co odpowiadało 74 procentom odpowiedzi na leczenie. Trzej pacjenci, u których rozpoznanie choroby afektywnej dwubiegunowej uznano za niepewne, nie odpowiedzieli na leczenie.

Należy traktować to jako źródło hipotez, a nie dane o skuteczności. Nie było randomizacji, zaślepienia ani standaryzowanej skali, a informacje o lekach stosowanych w ramach dotychczasowego leczenia były niepełne. Wynik 74 procent z otwartej serii pacjentów opornych na leczenie odzwierciedla ocenę obserwatora i dobór pacjentów w równym stopniu co farmakologię.

Naylor i wsp. 1986: dwuletnia profilaktyka w schemacie naprzemiennym z litem

Było to najbardziej ambitne spośród wczesnych badań: dwuletnie, podwójnie zaślepione, randomizowane badanie naprzemienne z udziałem 31 pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową. Każdy uczestnik miał otrzymywać 300 mg dziennie przez jeden rok i 15 mg dziennie przez drugi, w losowej kolejności. Dawka 15 mg służyła jako komparator, wybrany głównie dlatego, że przebarwienie moczu uniemożliwiało skuteczne zaślepienie przy użyciu rzeczywiście obojętnego placebo. Co istotne, każdy uczestnik przyjmował lit przez cały czas, więc od początku była to profilaktyka uzupełniająca.

Oba lata ukończyło 17 z 31 uczestników. Wśród osób, które ukończyły badanie, objawy depresyjne były istotnie mniej nasilone w roku stosowania 300 mg niż w roku stosowania 15 mg, natomiast nasilenie objawów maniakalnych nie różniło się między dawkami. Zgłoszona częstość hospitalizacji była niższa w trakcie badania niż przed nim, choć późniejszy przegląd Aldy wskazuje, że dotyczyło to również okresów stosowania 15 mg, co komplikuje interpretację. Sami badacze wskazali słabości: małą próbę, 45 procent uczestników nieukończających badania, proste skale oceny, wątpliwe zaślepienie oraz niepewność, czy 15 mg było dawką farmakologicznie obojętną. Ta ostatnia obawa okazała się trafna, jak opisano poniżej.

Badanie Naylora nad małą dawką w depresji: dlaczego „placebo” mogło być aktywne

W kolejnym, trzytygodniowym, podwójnie zaślepionym porównaniu badano 15 mg dziennie względem obojętnego placebo u 35 pacjentów z ciężką depresją i stwierdzono istotną przewagę błękitu metylenowego. Była to kohorta z przewagą depresji jednobiegunowej, a nie badanie choroby afektywnej dwubiegunowej, więc należy je zaliczyć do ogólnych dowodów dotyczących depresji, a nie do badań choroby afektywnej dwubiegunowej. Dla czytelników zainteresowanych tą ostatnią jego znaczenie jest metodologiczne: dawka 15 mg stosowana jako komparator w obu badaniach naprzemiennych sama wykazała przewagę nad obojętnym placebo. Każde porównanie leczenia z dawką 15 mg prawdopodobnie zatem zaniża pełną różnicę względem braku leczenia, a jednocześnie oznacza, że żadne z historycznych badań nie miało grupy otrzymującej prawdziwe placebo.

Alda i wsp. 2017: współczesne badanie naprzemienne leczenia uzupełniającego

W najbardziej rygorystycznym dotychczas badaniu 37 dorosłych z chorobą afektywną dwubiegunową typu I lub II i objawami rezydualnymi przydzielono losowo do stosowania błękitu metylenowego w dawce 195 mg dziennie lub 15 mg dziennie, każdej przez 13 tygodni w schemacie naprzemiennym. Było to jednoznacznie leczenie uzupełniające: każdy uczestnik pozostawał w stabilnym stanie podczas stosowania lamotryginy przez co najmniej trzy miesiące i nadal ją przyjmował, a lit, diwalproeks, leki przeciwpsychotyczne i przeciwdepresyjne były dozwolone w stałych dawkach. Badanie jest indeksowane pod numerem PubMed 27284082. Wyjściowe objawy miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego, ze średnimi wynikami w skali depresji Hamiltona około 7.6 i w skali Montgomery’ego–Åsberg około 12.7.

Wyniki pomiarów depresji i lęku przemawiały na korzyść 195 mg. Wśród osób, które ukończyły badanie, wielkości efektu wynosiły około 0.71 w skali depresji Hamiltona, 0.80 w skali Montgomery’ego–Åsberg i 0.79 w skali lęku Hamiltona; każda była istotna statystycznie. Analiza obejmująca wszystkich 37 pacjentów, z przeniesieniem ostatniej dostępnej obserwacji na brakujące pomiary, dała podobne, istotne wyniki. Wyniki w skali manii pozostawały niskie i stabilne, bez efektu leczenia, a zestaw testów poznawczych nie wykazał istotnej korzyści w zakresie pamięci werbalnej, funkcji wykonawczych ani uwagi. Dziesięciu uczestników wycofało się z powodów obejmujących nasilenie objawów choroby afektywnej dwubiegunowej, lęk, zatrzymanie płynów i wycofanie zgody. Działania niepożądane obejmowały głównie przemijające pieczenie podczas oddawania moczu, dolegliwości żołądkowo-jelitowe i ból głowy.

Tabela badań klinicznych: co faktycznie sprawdzano

Rzetelna interpretacja widocznego wzorca

Trzy obserwacje pozostają zasadne mimo ograniczeń. Po pierwsze, kierunek efektu jest spójny: objawy depresyjne i rezydualne poprawiały się przy większej dawce w obu kontrolowanych badaniach choroby afektywnej dwubiegunowej, a we współczesnym badaniu wielkości efektu były umiarkowane. Po drugie, nic w tej literaturze nie uzasadnia twierdzenia o działaniu przeciwmaniakalnym. Badanie poświęcone manii dało wynik negatywny, a badania naprzemienne nie wykazały różnicy w zakresie manii — oznacza to brak skuteczności przeciwmaniakalnej, a nie dowód stabilizacji nastroju w obu biegunach. Po trzecie, nie pojawił się sygnał manii występującej w związku z leczeniem, ale to stwierdzenie ma niewielką wagę. Wyjściowe wyniki w skalach manii były bliskie zeru, a próby osób poddanych ekspozycji liczyły po kilkadziesiąt osób, więc badania te nie mogły wykryć ryzyka przejścia w manię o klinicznie istotnej wielkości. Poprawne sformułowanie brzmi: nie zaobserwowano sygnału przejścia w manię, a nie: wykluczono ryzyko takiego przejścia.

Dwa problemy metodologiczne zasługują na podkreślenie, ponieważ dotyczą całej bazy dowodowej. Zaślepienie było z założenia osłabione w każdym badaniu naprzemiennym, ponieważ błękit metylenowy zmienia kolor moczu, a komparator w małej dawce wybrano właśnie po to, by naśladował ten efekt, przy założeniu jego nieaktywności. To założenie okazało się błędne: mała dawka wykazała przewagę nad obojętnym placebo w depresji, co oznacza, że kluczowe porównania dotyczyły dawek w dwóch potencjalnie aktywnych schematach, a nie leku i placebo. Wielkości efektu mierzone w ten sposób trudno interpretować i nie można ich łączyć ze standardowymi badaniami leków przeciwdepresyjnych kontrolowanymi placebo.

Ważne jest tu ścisłe przestrzeganie zakresu wnioskowania. Są to badania choroby afektywnej dwubiegunowej z punktami końcowymi dotyczącymi tej choroby i nie należy ich mieszać z dowodami z innych populacji. Czytelnicy zainteresowani pokrewną literaturą powinni osobno zapoznać się z wynikami dotyczącymi lęku, badaniami funkcji poznawczych oraz profilem bezpieczeństwa i interakcji, ponieważ każdy z tych obszarów obejmuje inne schematy badań i kwestie ryzyka.

Kontekst bezpieczeństwa przy polifarmakoterapii choroby afektywnej dwubiegunowej

Dwa ostrzeżenia są bezpośrednio istotne dla pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, którym często przepisuje się środki serotoninergiczne. Błękit metylenowy i jego metabolit Azure B są silnymi, odwracalnymi inhibitorami MAO-A, a ich jednoczesne stosowanie z SSRI, SNRI i innymi lekami serotoninergicznymi może wywołać zespół serotoninowy. Niemal wszystkie opublikowane przypadki toksyczności dotyczyły błękitu metylenowego podawanego dożylnie, a we współczesnym badaniu choroby afektywnej dwubiegunowej dopuszczono leki przeciwdepresyjne u 20 z 37 uczestników bez wystąpienia zdarzenia serotoninergicznego. To niewielkie doświadczenie nie unieważnia jednak ostrzeżenia dotyczącego interakcji, a aktualna informacja o produkcie dożylnym zawiera w tej kwestii ostrzeżenie w ramce. Niezależnie od tego niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej stanowi przeciwwskazanie, ponieważ błękit metylenowy może wywołać hemolizę; ze współczesnego badania wykluczono takich pacjentów. Każdy, kto łączy te środki, wymaga nadzoru lekarza; jest to farmakologia z rzeczywistym ryzykiem poważnych powikłań, a nie niegroźna interakcja suplementów.

Co z tego wynika

Literatura dotycząca błękitu metylenowego w chorobie afektywnej dwubiegunowej jest niewielka, stara i sugeruje możliwą korzyść, a uzupełnia ją jedno solidne współczesne badanie pilotażowe. Rzetelne podsumowanie brzmi: błękit metylenowy stosowany uzupełniająco w dawce około 195 do 300 mg dziennie wielokrotnie łagodził objawy depresyjne i rezydualne w małych próbach, raz wykazał sygnał poprawy w zakresie lęku, nie wykazał korzyści poznawczych ani działania przeciwmaniakalnego oraz nie wykazał sygnału przejścia w manię, który można byłoby wykryć przy tych liczebnościach prób. Nie przeprowadzono większych badań z prawdziwą kontrolą placebo, populacjami z ostrą depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, zaplanowanym z góry monitorowaniem przejścia w manię i odpowiednimi procedurami zaślepienia. Dopóki takie badania nie powstaną, błękit metylenowy pozostaje w tym kontekście eksperymentalnym środkiem uzupełniającym — wystarczająco interesującym, by badać go dalej, ale z bazą dowodową zdecydowanie zbyt skąpą, by uzasadniała wnioski.