Methyleenblauw en bipolaire stoornis: een analyse van het klinische onderzoek

De korte versie

Methyleenblauw wordt al langer bij bipolaire stoornis onderzocht dan de meeste mensen beseffen. Het begon in de jaren 1970, toen onderzoekers naar alternatieven voor en aanvullingen op lithium zochten. De totale bewijsbasis is klein: één open casusreeks, twee oudere gecontroleerde onderzoeken en één modern gerandomiseerd cross-overonderzoek. Het consistente signaal is verbetering van depressieve en restsymptomen wanneer methyleenblauw aan de bestaande behandeling werd toegevoegd. Geen enkel onderzoek liet een antimanisch effect zien, en geen enkel onderzoek leverde een duidelijk signaal van omslag naar manie op, hoewel de steekproeven veel te klein waren om die vraag te beantwoorden. Wie deze stof beoordeelt, moet deze onderzoeken lezen als studies naar aanvullende behandeling, niet als bewijs voor monotherapie, en de waarschuwingen voor interacties meewegen voordat er praktische conclusies worden getrokken.

Waarom bipolaire stoornis al vroeg aandacht kreeg

De gedachte was nooit dat methyleenblauw op een conventionele stemmingsstabilisator leek. Qua structuur lijkt het op fenothiazinen. Vroege onderzoekers veronderstelden dat het vanadaat in het plasma zou kunnen reduceren tot een minder actieve vorm, waardoor de activiteit van natrium-kalium-ATPase zou veranderen, een enzym dat in verband wordt gebracht met stemmingswisselingen. Als eerste toets van dit concept behandelden Naylor en collega's twee patiënten met voortdurend wisselende stemmingsepisoden. Ze zagen langere euthyme perioden, wat de aanleiding vormde voor al het daaropvolgende onderzoek. Howlands historische overzicht van methyleenblauw in de psychiatrie plaatst dit werk in context en volgt de ontwikkeling van de stof van fenothiazinevoorloper tot experimenteel psychofarmacon.

Later mechanistisch onderzoek verschoof de onderbouwing naar mitochondriale functie en redoxbalans. Mitochondriale disfunctie is in verband gebracht met bipolaire stoornis via familieonderzoek, bevindingen over genexpressie na overlijden en diermodellen zoals de POLG1-mutantmuis, waarvan het bipolair-achtige fenotype gedeeltelijk op lithium reageert. Alda's overzicht uit 2019 van methyleenblauw bij neuropsychiatrische aandoeningen stelt dat de stof elektronen langs geblokkeerde punten in de elektronentransportketen kan transporteren en zo de lekkage van reactieve zuurstofsoorten kan verminderen. Dat maakt haar volgens de auteur een bruikbaar aanknopingspunt voor onderzoek naar mitochondriale modulatie. Een afzonderlijk overzicht van methyleenblauw als kandidaat-antidepressivum voegt remming van MAO-A, blokkade van stikstofmonoxidesynthase en guanylaatcyclase, en ontstekingsremmende effecten toe aan het mechanistische beeld. Mechanismen blijven echter hypothesen. De klinische vraag is wat de onderzoeken hebben gemeten, en onder welke omstandigheden.

De onderzoeken, één voor één

Casusreeks van Narsapur en Naylor: therapieresistente patiënten, open behandeling

Het eerste verslag betrof een ongecontroleerde reeks van 24 chronisch of ernstig zieke patiënten die aanvullend methyleenblauw kregen, in een dosis van 200 of 300 mg per dag, gedurende perioden van enkele dagen tot meer dan een jaar. Negentien hadden een bipolaire (manisch-depressieve) aandoening, en bij 14 van die 19 werd de verbetering als duidelijk beoordeeld: een responspercentage van 74 procent. Drie patiënten bij wie de bipolaire diagnose onzeker werd geacht, reageerden niet.

Beschouw dit als hypothesevorming, niet als gegevens over werkzaamheid. Er was geen randomisatie, geen blindering en geen gestandaardiseerde schaal, en de bestaande medicatie werd onvolledig beschreven. Een percentage van 74 procent uit een open reeks bij therapieresistente patiënten weerspiegelt evenzeer het oordeel van de waarnemer en de patiëntselectie als de farmacologie.

Naylor et al. 1986: tweejarig cross-overonderzoek naar profylaxe naast lithium

Dit was het meest ambitieuze van de vroege onderzoeken: een tweejarig, dubbelblind, gerandomiseerd cross-overonderzoek bij 31 patiënten met een bipolaire aandoening. Iedere deelnemer zou één jaar 300 mg per dag en het andere jaar 15 mg per dag krijgen, in willekeurige volgorde. De dosis van 15 mg diende als vergelijkingsbehandeling, vooral omdat verkleuring van de urine blindering met een werkelijk inert placebo onmogelijk maakte. Cruciaal is dat iedere deelnemer gedurende het hele onderzoek lithium bleef gebruiken. Het ging dus vanaf het begin om aanvullende profylaxe.

Zeventien van de 31 deelnemers voltooiden beide jaren. Bij degenen die het onderzoek voltooiden, waren depressieve symptomen significant minder ernstig tijdens het jaar met 300 mg dan tijdens het jaar met 15 mg. De ernst van manische symptomen verschilde niet tussen de doses. Volgens het verslag waren er tijdens het onderzoek minder opnames dan ervoor, hoewel Alda's latere overzicht opmerkt dat dit ook gold tijdens de perioden met 15 mg, wat de interpretatie bemoeilijkt. De onderzoekers wezen zelf op de zwakke punten: een kleine steekproef, 45 procent uitval, eenvoudige beoordelingsschalen, twijfelachtige blindering en onzekerheid over de vraag of 15 mg farmacologisch inert was. Die laatste zorg bleek vooruitziend, zoals hieronder wordt beschreven.

Naylors onderzoek naar een lage dosis bij depressie: waarom het 'placebo' mogelijk actief was

Een daaropvolgende dubbelblinde vergelijking van drie weken testte 15 mg per dag tegenover een inert placebo bij 35 patiënten met een ernstige depressieve aandoening en vond dat methyleenblauw significant beter presteerde. Dit was een cohort met overwegend unipolaire depressie, geen onderzoek naar bipolaire stoornis. Het hoort daarom bij het algemene bewijs over depressie, niet bij het bipolaire bewijs. Voor lezers die zich in bipolaire stoornis verdiepen, is het belang methodologisch: de dosis van 15 mg die in beide cross-overonderzoeken als vergelijkingsbehandeling werd gebruikt, had zelf al beter gepresteerd dan een inert placebo. Een behandelverschil dat ten opzichte van 15 mg wordt gemeten, onderschat daarom waarschijnlijk het volledige verschil ten opzichte van geen behandeling. Tegelijk betekent dit dat geen van beide oudere onderzoeken een echte placebogroep had.

Alda et al. 2017: het moderne cross-overonderzoek naar aanvullende behandeling

Het meest rigoureuze onderzoek tot nu toe randomiseerde 37 volwassenen met een bipolaire-I- of bipolaire-II-stoornis en restsymptomen naar methyleenblauw in een dosis van 195 mg per dag versus 15 mg per dag, elk gedurende 13 weken in een cross-overopzet. Dit was uitdrukkelijk een aanvullende behandeling: iedere deelnemer gebruikte al minstens drie maanden een stabiel regime met lamotrigine en bleef dat gebruiken. Lithium, divalproex, antipsychotica en antidepressiva waren toegestaan bij stabiele doses. Het onderzoek is geïndexeerd als PubMed 27284082. De symptomen bij aanvang waren licht tot matig, met gemiddelde scores van ongeveer 7.6 op de Hamilton-depressieschaal en ongeveer 12.7 op de Montgomery-Asberg-schaal.

De resultaten op de depressie- en angstmaten waren gunstiger bij 195 mg. Bij deelnemers die het onderzoek voltooiden, waren de effectgroottes ongeveer 0.71 op de Hamilton-depressieschaal, 0.80 op de Montgomery-Asberg-schaal en 0.79 op de Hamilton-angstschaal, elk statistisch significant. De analyse bij alle 37 patiënten, waarbij de laatste waarneming werd doorgetrokken, leverde vergelijkbare significante resultaten op. Maniescores bleven laag en stabiel, zonder behandelingseffect. De cognitieve testbatterij liet geen significant voordeel zien voor verbaal geheugen, executieve functies of aandacht. Tien deelnemers stopten om redenen waaronder verergering van bipolaire symptomen, angst, vochtretentie en intrekking van toestemming. Bijwerkingen waren voornamelijk een tijdelijk branderig gevoel bij het plassen, maag-darmklachten en hoofdpijn.

Tabel van klinische onderzoeken: wat daadwerkelijk is getest

Het patroon eerlijk interpreteren

Drie observaties blijven overeind wanneer de beperkingen worden meegewogen. Ten eerste is de richting van het effect consistent: depressieve en restsymptomen verbeterden bij de hogere dosis in beide gecontroleerde onderzoeken naar bipolaire stoornis, met matige effectgroottes in het moderne onderzoek. Ten tweede ondersteunt niets in deze literatuur een claim van antimanische werking. Het specifieke onderzoek naar manie was negatief en de cross-overonderzoeken vonden geen verschil in manie. Dat is een gebrek aan aangetoonde antimanische werkzaamheid, geen bewijs voor stemmingsstabilisatie aan beide polen. Ten derde verscheen er geen signaal van manie die tijdens de behandeling ontstond, maar die uitspraak heeft weinig gewicht. De maniescores bij aanvang lagen dicht bij nul en de blootgestelde steekproeven bestonden uit slechts enkele tientallen patiënten. Deze onderzoeken hadden daardoor geen omslagrisico van klinisch relevante omvang kunnen detecteren. De juiste formulering is dat er geen signaal van omslag werd waargenomen, niet dat een omslagrisico werd uitgesloten.

Twee methodologische problemen verdienen nadruk omdat ze de hele bewijsbasis betreffen. De blindering was in elk cross-overonderzoek structureel gebrekkig, omdat methyleenblauw de urine verkleurt en de lage dosis als vergelijkingsbehandeling juist werd gekozen om dat effect na te bootsen, terwijl werd aangenomen dat deze inactief was. Die aanname bleek onjuist: de lage dosis presteerde bij depressie beter dan een inert placebo. De belangrijkste vergelijkingen waren dus dosisvergelijkingen tussen twee mogelijk actieve behandelregimes, geen tests van een geneesmiddel tegenover placebo. Effectgroottes die op deze manier zijn gemeten, zijn moeilijk te interpreteren en kunnen niet worden samengevoegd met standaard placebogecontroleerde onderzoeken naar antidepressiva.

Een strikte afbakening is hier belangrijk. Dit zijn onderzoeken naar bipolaire stoornis met bipolaire eindpunten; ze mogen niet worden vermengd met bewijs uit andere populaties. Lezers die geïnteresseerd zijn in aangrenzende onderzoeksgebieden, kunnen de bevindingen over angst, het onderzoek naar cognitie en het veiligheids- en interactieprofiel afzonderlijk raadplegen, omdat elk gebied andere onderzoeksopzetten en risicoafwegingen kent.

Veiligheidscontext bij bipolaire polyfarmacie

Twee waarschuwingen zijn rechtstreeks relevant voor patiënten met een bipolaire stoornis, aan wie vaak serotonerge middelen worden voorgeschreven. Methyleenblauw en zijn metaboliet Azure B zijn krachtige reversibele MAO-A-remmers, en gelijktijdige toediening met SSRI's, SNRI's en andere serotonerge geneesmiddelen kan het serotoninesyndroom uitlokken. Bij vrijwel alle gepubliceerde gevallen van toxiciteit ging het om intraveneus methyleenblauw. Het moderne onderzoek naar bipolaire stoornis stond antidepressiva toe bij 20 van de 37 deelnemers zonder dat zich een serotonerg incident voordeed. Die beperkte ervaring neemt de interactiewaarschuwing echter niet weg, en de huidige productinformatie voor het intraveneuze product bevat hierover een waarschuwing in een kader. Daarnaast is glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie een contra-indicatie, omdat methyleenblauw hemolyse kan veroorzaken. Het moderne onderzoek sloot zulke patiënten uit. Wie deze middelen combineert, heeft medisch toezicht nodig; dit is farmacologie waarbij daadwerkelijk iets mis kan gaan, geen onschuldige interactie met een supplement.

Waar dit de vraag laat

De literatuur over methyleenblauw bij bipolaire stoornis is beperkt, oud en suggestief, aangevuld met één degelijk modern pilotonderzoek. De eerlijke samenvatting: aanvullend methyleenblauw in een dosis van ongeveer 195 tot 300 mg per dag verminderde herhaaldelijk depressieve en restsymptomen in kleine steekproeven, liet één keer een signaal van verbetering van angst zien, toonde geen cognitief voordeel, toonde geen antimanisch effect en liet geen signaal van omslag naar manie zien dat met deze steekproefgroottes kon worden gedetecteerd. Grotere onderzoeken met een echte placebocontrole, populaties met acute bipolaire depressie, vooraf vastgelegde monitoring van omslag naar manie en adequate blinderingsprocedures zijn niet uitgevoerd. Tot die er zijn, blijft methyleenblauw in deze context een aanvullende behandeling in onderzoek: interessant genoeg om verder te bestuderen, maar de bewijsbasis is veel te beperkt om conclusies te dragen.