Methyleenblauw bij methemoglobinemie: waarom het in ziekenhuizen wordt gebruikt

Een patiënt komt binnen met leigrijze lippen, ademt snel en antwoordt traag. De monitor geeft een zuurstofsaturatie van 85 procent aan. De verpleegkundige verhoogt de zuurstoftoevoer. Het getal verandert niet. Er wordt bloed afgenomen: het is chocoladebruin en blijft bruin bij blootstelling aan lucht. Dit verloop is het klassieke begin van een behandeling met methyleenblauw bij methemoglobinemie en laat zien waarom deze aandoening zowel familieleden als apparaten op het verkeerde been zet.

Het probleem zit niet in de longen. Het zit in het ijzer in hemoglobine.

Twee toestanden van hetzelfde ijzeratoom

Elk hemoglobinemolecuul bevat ijzer in de ferrotoestand, geschreven als Fe2+. In die toestand bindt het zuurstof in de longen en geeft het die af in weefsels. Oxiderende stoffen kunnen nog een elektron aan dat ijzer onttrekken, waardoor het overgaat in de ferritoestand, Fe3+. Het pigment dat zo ontstaat, is methemoglobine. Ferri-ijzer kan geen zuurstof binden. Bovendien zorgt het ervoor dat de resterende ferroplaatsen in hetzelfde molecuul hun zuurstof sterker vasthouden, waardoor minder zuurstof vrijkomt waar die nodig is.

Gezond bloed houdt het methemoglobinegehalte onder ongeveer 1 procent doordat een herstelenzym voortdurend actief is. De belangrijkste herstelroute gebruikt NADH en cytochroom-b5-reductase, gevoed door de normale glycolyse in de rode bloedcel. Een reserveroute gebruikt NADPH, maar is onder normale omstandigheden nauwelijks actief. De symptomen hangen grofweg samen met het percentage, al kunnen bloedarmoede of hart- en longziekten een lagere waarde gevaarlijk maken. Waarden rond 10 tot 20 procent kunnen zichtbare cyanose en vermoeidheid veroorzaken. Waarden boven 30 procent gaan vaak gepaard met hoofdpijn, kortademigheid en verwardheid. Waarden rond 70 procent zijn vaak dodelijk. Deze getallen zijn richtwaarden, geen garanties: het gaat om de zuurstoftoevoer naar weefsels, niet alleen om de laboratoriumwaarde.

Veelvoorkomende oorzaken van verworven methemoglobinemie zijn dapson, nitrieten en nitraten, anilineverbindingen en lokale verdovingsmiddelen zoals benzocaïne en prilocaïne. Aangeboren enzymtekorten bestaan, maar zijn zeldzaam. De meeste gevallen in het ziekenhuis zijn verworven, wat betekent dat de eerste behandelingsstap altijd het stoppen van de blootstelling is.

De elektronenshuttle die ziekenhuizen inzetten

Methyleenblauw levert geen zuurstof. Het zorgt voor elektronentransport. Binnen de rode bloedcel reduceert een enzym de blauwe kleurstof met behulp van NADPH tot de kleurloze vorm, leucomethyleenblauw. Die kleurloze vorm draagt vervolgens zonder tussenkomst van een enzym elektronen over aan ferri-ijzer, herstelt zo ferrohemoglobine en keert terug naar de blauwe vorm. De kleurstof doorloopt een cyclus. Deze overdracht wordt beschreven in de uitleg over hoe methyleenblauw elektronen tussen donoren en acceptoren verplaatst. De kleurloze, gereduceerde vorm wordt toegelicht in de vergelijking van methyleenblauw en leucomethyleenblauw.

Dit mechanisme verklaart twee beperkingen die nieuwkomers verrassen. Ten eerste heeft de shuttle NADPH nodig, en NADPH in rode bloedcellen is afhankelijk van glucose-6-fosfaatdehydrogenase, G6PD. Bij G6PD-deficiëntie wordt de kleurstof mogelijk niet omgezet in de actieve vorm, terwijl ze zelf extra oxidatieve belasting veroorzaakt. Daarom vermeldt de productinformatie van het ziekenhuispreparaat G6PD-deficiëntie als contra-indicatie. Ten tweede is methyleenblauw bij hoge cumulatieve doses zelf een oxidatiemiddel. Boven een totale dosis van ongeveer 7 mg per kg, of soms al lager bij herhaalde toediening, kan het het methemoglobinegehalte verhogen en rode bloedcellen vernietigen in plaats van herstellen. Meer kleurstof betekent niet meer redding. Het doseringsbereik is bewust smal.

Waarom de voor de hand liggende test misleidt

Familieleden zoeken vaak naar een methyleenblauwtest die ze thuis kunnen doen. Zo'n test bestaat niet. De term verwijst meestal naar het diagnostische onderzoek bij een vermoeden van methemoglobinemie, en dat onderzoek hoort in een laboratorium thuis.

Standaardpulsoximeters meten slechts twee lichtgolflengten. Naarmate het methemoglobinegehalte stijgt, gaat de absorptie bij die twee golflengten steeds meer op elkaar lijken. De weergegeven saturatie verschuift daardoor naar ongeveer 85 procent, ongeacht de werkelijke toestand. Extra zuurstof corrigeert het getal niet, omdat de sensor niet meet wat er mis is. De arteriële zuurstofdruk, PaO2, kan tegelijkertijd normaal lijken, omdat die de in plasma opgeloste zuurstof meet en niet de zuurstof die hemoglobine vervoert. Een bloedgasanalyser die de saturatie uit PaO2 berekent, kan daarom een geruststellend getal rapporteren terwijl de patiënt cyanotisch blijft. Het verschil tussen de vingersensor en de berekende arteriële waarde, vaak meer dan 5 procentpunten, wordt de saturatiekloof genoemd. Dat is een aanwijzing, geen diagnose.

Voor bevestiging is co-oximetrie met meerdere golflengten op een bloedmonster nodig, waarmee methemoglobine rechtstreeks wordt gemeten. Chocoladebruin bloed dat bij oxygenatie niet helderder wordt, wijst in dezelfde richting. Elke behandelbeslissing bij methemoglobinemie begint met die meting én de symptomen, nooit met alleen een pulsoximeter.

Hoe behandeling onder toezicht in de productinformatie staat beschreven

Deze paragraaf beschrijft een receptplichtige injectie die door zorgverleners wordt toegediend. Het is geen handleiding voor oraal gebruik, en geen van deze details is van toepassing op druppels of capsules die voor consumentengebruik worden verkocht.

De huidige voorschrijfinformatie voor methyleenblauwinjectie beschrijft de behandeling van verworven methemoglobinemie bij volwassenen en kinderen als 1 mg per kg, intraveneus toegediend gedurende 5 tot 30 minuten. Bij het standaardproduct van 5 mg per mL komt dat overeen met 0.2 mL per kg. Als het methemoglobinegehalte boven 30 procent blijft of de symptomen na een uur aanhouden, kan een tweede dosis van 1 mg per kg volgen. Als twee doses het probleem niet oplossen, schrijft de productinformatie voor dat zorgverleners een alternatieve behandeling inzetten in plaats van een derde dosis.

De details van de toediening zijn belangrijk. Toediening moet via een goed functionerende intraveneuze lijn gebeuren, nooit als subcutane injectie. De oplossing mag worden verdund in 50 mL dextrose van 5 procent om lokale pijn te verminderen, vooral bij kinderen, en moet daarna snel worden gebruikt. Ze mag niet worden verdund in natriumchlorideoplossingen, omdat chloride de oplosbaarheid van de kleurstof vermindert. Ongebruikte hoeveelheden worden weggegooid en de oplossing wordt vóór gebruik geïnspecteerd.

Drie waarschuwingen bepalen elke beslissing in het ziekenhuis. De waarschuwing in een kader betreft het serotoninesyndroom, dat dodelijk kan zijn wanneer methyleenblauw wordt gecombineerd met serotonerge geneesmiddelen, waaronder SSRI's, SNRI's, MAO-remmers, sommige opioïden en dextromethorfan. Patiënten krijgen het advies deze middelen gedurende 72 uur na de laatste dosis niet te gebruiken. Wanneer de combinatie niet kan worden vermeden, schrijft de productinformatie de laagst mogelijke dosis en nauwlettende observatie voor. Serotonine-interacties worden besproken in geneesmiddelinteracties van methyleenblauw en het serotoninesyndroom. Hemolyse is de tweede waarschuwing: afbraak van rode bloedcellen met Heinz-lichaampjes, stijgend indirect bilirubine, dalend haptoglobine en bloedarmoede die een dag later of nog later kan optreden en waarvoor een transfusie nodig kan zijn. De derde waarschuwing betreft verlies van werking of een hernieuwde stijging van het methemoglobinegehalte. Dit wordt gezien bij blootstelling aan dapson of anilineachtige stoffen en bij G6PD-deficiëntie, waarbij de productinformatie opnieuw verwijst naar een alternatieve behandeling. Een verminderde nierfunctie sluit gebruik niet uit, maar bij matige tot ernstige nierfunctiestoornissen is de behandeling beperkt tot één dosis van 1 mg per kg. De gegevens voor volwassenen in de productinformatie vermeldden als ongewenste voorvallen onder meer hoofdpijn, misselijkheid, diarree, lage kalium- en magnesiumwaarden, spierschokken en voorvallen die op een epileptische aanval leken. Onder 31 patiënten trad één ernstig voorval op dat op een epileptische aanval leek. De kleurstof verlaagt na het infuus bovendien de pulsoximeterwaarden ten onrechte, waardoor zorgverleners in plaats daarvan co-oximetrie en symptomen volgen.

Tegelijkertijd wordt ondersteunende zorg gegeven: zuurstof met een hoge flow, ondersteuning van luchtweg en bloedsomloop, correctie van de glucosewaarde en observatie. Milde gevallen zonder symptomen kunnen verdwijnen zodra de uitlokkende factor is weggenomen. Veelgebruikte drempelwaarden gaan uit van behandeling van patiënten met symptomen vanaf ongeveer 20 procent, of vanaf 10 tot 20 procent als de zuurstoftoevoer al verminderd is. Bij patiënten zonder symptomen wordt behandeling vanaf ongeveer 30 procent overwogen. Ernstige symptomen worden behandeld zonder op de laboratoriumwaarde te wachten. Ascorbinezuur, wisseltransfusie en hyperbare zuurstof zijn reddingsopties wanneer methyleenblauw niet kan worden gebruikt of niet werkt, maar ascorbinezuur werkt veel langzamer. Documentatie over de zuiverheid van een injecteerbaar product is een afzonderlijke productiekwestie, die wordt uitgelegd in hoe u een analysecertificaat voor methyleenblauw leest.

Benzocaïne en de vraag over gel bij doorkomende tandjes

Een groot deel van de zoekopdrachten van consumenten komt van ouders die een benzocaïnegel of -spray voor de mond hebben gebruikt en daarna blauwe lippen of een lage oximeterwaarde zien. Drie fasen moeten duidelijk van elkaar worden onderscheiden.

Een vermoeden van blootstelling is de fase thuis. Benzocaïne is een bekende oxiderende uitlokkende stof. Toezichthouders hebben gewaarschuwd dat vrij verkrijgbare benzocaïneproducten voor de mond niet mogen worden gebruikt bij doorkomende tandjes of bij kinderen jonger dan 2 jaar, omdat methemoglobinemie door benzocaïne ernstig kan zijn en de verlichting van pijn bij doorkomende tandjes gering is. Stop met het product, noteer het tijdstip en de hoeveelheid, let op symptomen zoals ongebruikelijke bleekheid, grijze of blauwe lippen en nagelbedden, kortademigheid, ongebruikelijke slaperigheid of slecht drinken, en zoek onmiddellijk medische spoedzorg. Geef thuis geen methyleenblauw, in welke vorm dan ook. Er is geen dosis voor thuisgebruik en geen thuistest die de aandoening uitsluit.

De diagnose is de fase in het ziekenhuis. Zorgverleners bevestigen de diagnose met co-oximetrie, beoordelen alle blootstellingen aan oxiderende stoffen, waaronder dapson, nitrieten en anilineverbindingen, en beoordelen de symptomen en zuurstoftoevoer in plaats van één afzonderlijk getal.

Behandeling onder toezicht is de hierboven beschreven fase op de ziekenhuisafdeling. Of benzocaïne de uitlokkende stof was, verandert niets aan de doseringstabel. De huidige productinformatie voor de injectie noemt benzocaïne niet specifiek. Een geval door benzocaïne valt onder verworven methemoglobinemie en wordt volgens hetzelfde protocol onder toezicht behandeld, inclusief controles op G6PD, nierfunctie en serotonerge middelen.

Wanneer methyleenblauw niet de oplossing is

Het is niet de oplossing bij een bekende G6PD-deficiëntie. Het is niet de oplossing nadat twee doses volgens de productinformatie niet hebben gewerkt of wanneer het methemoglobinegehalte opnieuw stijgt, wat wijst op aanhoudende opname van geneesmiddelen zoals dapson. Het is niet de oplossing als preventie, als vaste supplementenroutine of als huismiddel na blootstelling aan een chemische stof. Een hoge dosis of herhaald gebruik kan precies de waarde verhogen die het middel moet verlagen. Hemolyse kan zich bovendien een dag later manifesteren, wanneer de patiënt alweer thuis is. Dat vertraagde risico is een van de redenen waarom ziekenhuizen patiënten observeren in plaats van hen snel te ontslaan.

De eerlijke samenvatting is kort. Bij methemoglobinemie is het ijzer geoxideerd en kan het geen zuurstof vervoeren. Methyleenblauw is een elektronenshuttle waarmee rode bloedcellen dat ijzer kunnen reduceren, mits de cel NADPH kan aanmaken en de dosering binnen het beperkte schema uit de productinformatie blijft. Voor de diagnose is co-oximetrie nodig, omdat eenvoudigere monitors misleiden. Al het overige, van de dextrose als verdunningsmiddel tot de voorgeschiedenis van serotonerge medicatie en de tube benzocaïne in het medicijnkastje, staat in dienst van die ene shuttle.