Metylenblått ved vedvarende pruritus ani: dokumentasjon og begrensninger

Tenk deg en pasient som har prøvd barrierekremer, soppmidler, steroidsalver og endrede hygienevaner i månedsvis, men fortsatt har analkløe hver natt. En kolorektalkirurg nevner en injeksjon med blått fargestoff i huden rundt anus. De fleste lesere ser for seg en lindrende væske som dekker huden, som enda en lokal krem gitt med nål. Prosedyren det er snakk om, bygger på et annet prinsipp. Den skader små sensoriske nerveender i lærhuden for å bryte kløe–klore-syklusen, og dokumentasjonen bak den består av et lite antall ukontrollerte kirurgiske pasientserier med ujevn oppfølging.

Denne artikkelen gjennomgår denne litteraturen. Den beskriver hva spesialistprosedyren innebærer, hva som må utelukkes før kløen kalles idiopatisk, hva to sentrale referanser rapporterer, og hvor dokumentasjonen kommer til kort. For bakgrunn om selve forbindelsen, se hvordan metylenblått virker på cellenivå, og for en bredere oversikt, se godkjente og utprøvende medisinske bruksområder.

En prosedyre, ikke en krem

Intradermal injeksjon eller injeksjon like under huden med metylenblått ved behandlingsresistent idiopatisk pruritus ani er en invasiv prosedyre som utføres av helsepersonell. Publiserte protokoller beskriver injeksjon av fortynnet metylenblått i lærhuden i det berørte området rundt anus under sterile forhold, vanligvis med lokalbedøvelse eller regional nerveblokade og med pasienten liggende på magen. Den tilsiktede mekanismen er kjemisk ablasjon av overfladiske sensoriske nerveender. American Society of Colon and Rectal Surgeons beskriver injeksjon i og under den berørte huden og advarer om at injeksjon for nær overflaten kan føre til hudskade eller sårdannelse.

Tre forskjeller er viktige. For det første er metylenblått påført hudoverflaten ikke behandlingen disse studiene undersøkte, og det finnes ingen sammenlignbar dokumentasjon som viser at det kan erstatte den intradermale prosedyren. For det andre kan de publiserte protokollene ikke overføres til selvinjeksjon. Kontroll av dybden er avgjørende for sikkerheten: for overfladisk injeksjon gir risiko for sårdannelse og nekrose, mens for dyp injeksjon eller usteril teknikk gir risiko for abscess og skade på anatomiske strukturer. For det tredje er den kommersielle injeksjonsvæsken med metylenblått som selges i USA, godkjent for intravenøs behandling av ervervet methemoglobinemi. Perianal intradermal bruk er derfor utenfor godkjent indikasjon. Lesere som bruker serotonerge legemidler, bør også gjennomgå advarslene om serotonergt syndrom og legemiddelinteraksjoner, som omtales nærmere nedenfor.

Diagnostiser først: kløe har som regel en årsak

Pruritus ani beskriver et symptom, ikke én bestemt sykdom. Retningslinjer deler sekundære årsaker inn i anorektale, dermatologiske, infeksiøse, systemiske, irritative og psykogene årsaker, og anbefaler sykehistorie, anorektal undersøkelse med anoskopi og målrettede tester før betegnelsen idiopatisk brukes. Retningslinjene fra Italian Society of Colorectal Surgery beskriver denne utredningen, inkludert penselprøver eller avskrap, laboratorietester, lappetesting og biopsi valgt ut fra funnene.

Vanlige forklaringer som må utelukkes, omfatter hemoroider, fissur, fistel, hudfliker, avføringslekkasje eller inkontinens, prolaps og vorter, samt kontakteksem fra såper, våtservietter, duftstoffer og produkter til lokal bruk, i tillegg til fuktighet og skjult avføringsforurensning. Hudsykdommer med lignende symptomer omfatter psoriasis, lichen sclerosus og lichen simplex chronicus. Infeksjoner omfatter Candida, dermatofytter, barnemark, skabb og seksuelt overførbare årsaker. Systemiske tilstander som kan være forbundet med kløen, omfatter diabetes, kolestatisk leversykdom, kronisk nyresykdom og sykdommer i skjoldbruskkjertelen. Vedvarende, atypiske eller sårdannende lesjoner bør undersøkes med biopsi for å utelukke anal intraepitelial neoplasi eller ekstramammær Pagets sykdom. Bare den svært lille gruppen med vedvarende, intense symptomer til tross for denne utredningen og konservativ behandling vurderes for injeksjon. Dette er også standpunktet i ASCRS' pasientveiledning.

Hva metaanalysen fra 2023 fant

Den bredeste sammenstillingen er en enarmet metaanalyse fra 2023 av Jia og medarbeidere, som samlet 7 studier og 225 pasienter. Symptomene forsvant etter én injeksjon hos 76.1 prosent (95 prosent KI 64.9 til 87.3), og andelen steg til 85.4 prosent etter en andre injeksjon. Rapportert remisjon var 75.3 prosent etter ett år og 77.3 prosent etter tre år, og falt til 24.0 prosent etter fem år.

Disse tallene må tolkes varsomt. Studiene som ble slått sammen, var ukontrollerte pasientserier fra 1979 til 2019 med ulike teknikker, konsentrasjoner og endepunkter, og den statistiske heterogeniteten var høy. Langtidsprosentene kommer ikke fra én kohort som ble fulgt i fem år. Ulike små studier bidro ved ulike tidspunkter, så femårstallet er usikkert. Typiske komplikasjoner var midlertidig blå tatoveringslignende misfarging og nummenhet rundt anus. Rapporterte hendelser omfattet cellulitt, hematom, midlertidig avføringslekkasje, urinretensjon, overfladisk abscess og langvarig endret følsomhet. Det er verdt å merke seg at den historiske serien med hudnekrose fra Eusebio og medarbeidere (1990) ikke var blant de sju studiene som ble slått sammen. Beroligende formuleringer om sikkerhet i metaanalysen betyr derfor ikke at nekrose aldri har forekommet. Vår oppsummering av sikkerhetsprofilen til metylenblått setter disse hendelsene i sammenheng.

Hva den største enkeltstudien fant

Den største enkeltstudien er en retrospektiv gjennomgang fra 2019 av en prospektiv database, utført av Kim og medarbeidere. Av 362 pasienter som oppsøkte hjelp for analkløe, fikk 259 bedring med konservativ behandling. De resterende 103 hadde alvorlige, behandlingsresistente symptomer og ble behandlet med intradermal injeksjon. Protokollen blandet 5 mL stamløsning med 1 prosent metylenblått med 15 mL lidokain på 1 prosent. Dette ga 20 mL injeksjonsvæske med en sluttkonsentrasjon på omtrent 0.25 prosent, gitt under sadelblokade. Dette skillet mellom stamløsningens konsentrasjon og sluttkonsentrasjonen går igjen i litteraturen: artikler som oppgir 1 prosent, beskriver ofte stamløsningen, ikke den fortynnede blandingen som faktisk injiseres.

Etter seks uker ble 87 av 96 pasienter som ble fulgt opp (90.6 prosent), klassifisert som bedret. Åtte pasienter fikk senere en ny injeksjon, med bedring hos fem. Etter tre år hadde 53 av 62 pasienter som var tilgjengelige for langtidsvurdering (85.5 prosent), bedring, og blant 53 som først responderte, fikk 4 (7.5 prosent) tilbakefall. Frafallet begrenser tolkningen av disse tallene: bare 62 av de opprinnelige 103 bidro med treårsdata. Blå tatoveringslignende misfarging vedvarte hos 84 av 96 (87.5 prosent) etter seks uker, men hadde vanligvis bleknet til små punktformede områder etter omtrent fire uker. Hematom forekom hos 6 av 62 (9.7 prosent) og gikk tilbake av seg selv. Forfatterne rapporterte ingen avføringslekkasje, cellulitt, nekrose eller abscess i kohorten.

Tabell over studiekvalitet og oppfølging

Tabellen nedenfor er den sentrale referansen i denne gjennomgangen. Konsentrasjoner merket med stjerne er anslag for den ferdige blandingen, siden flere artikler bare rapporterte stamløsningens styrke.

Mønsteret på tvers av radene er gjennomgående. Tidlig respons er vanligvis høy, mens anslagene for tilbakefall avhenger sterkt av hvor lenge pasientene observeres, og hvor mange som fortsatt følges opp. Samalavicius rapporterte 100 prosent tidlig symptomfrihet, men 80 prosent tilbakefall på sikt ved en median oppfølging på 47 måneder. Kim rapporterte under 8 prosent tilbakefall etter tre år blant dem som responderte og fortsatt ble fulgt opp. Små utvalg, gjentatte injeksjoner, ulike endepunkter og frafall gjør direkte sammenligning upålitelig.

Begrensninger leseren bør ha i mente

Ingen randomisert studie støtter denne prosedyren. Alle effektanslagene ovenfor kommer fra ukontrollerte pasientserier eller en retrospektiv kohort. Placeborespons, regresjon mot gjennomsnittet og samtidige hygienetiltak kan derfor ikke skilles fra behandlingseffekten. Protokollene varierer i injeksjonsdybde, volum, rapportering av konsentrasjon, tilsetning av bedøvelsesmiddel og bruk av steroider. Det betyr at det ikke finnes noen standardisert dose: sammenlign sluttkonsentrasjonen i blandingene, ikke angivelsene på stamløsningene. Serier med 6 til 103 pasienter kan ikke fastslå forekomsten av sjeldne hendelser som overfølsomhet eller systemiske reaksjoner, og oppfølgingen for sene tilbakefall er ufullstendig i de fleste studiene.

Historikken med nekrose bør beskrives tydelig. Tre av 23 pasienter i Eusebios serie fra 1990 utviklet hudnekrose gjennom hele hudtykkelsen som krevde debridering. Teknikken har siden beveget seg mot mer fortynnede sluttblandinger og intradermal fremfor dyp injeksjon, og senere serier rapporterer mildere komplikasjoner. Den historiske hendelsen er likevel en del av dokumentasjonen og tilsier varsomhet med å ta prosedyren i bruk.

Advarsler om systemiske legemiddelreaksjoner gjelder også i prinsippet. Gjeldende preparatomtale for injeksjonsvæske med metylenblått har en fremhevet advarsel om potensielt dødelig serotonergt syndrom ved samtidig bruk av serotonerge legemidler og opioider, omtaler rapporter om anafylaksi og angir G6PD-mangel og alvorlig overfølsomhet mot tiazin-fargestoffer som kontraindikasjoner. Disse advarslene stammer hovedsakelig fra systemisk intravenøs bruk, og systemisk eksponering etter perianal injeksjon er dårlig tallfestet. De kan derfor ikke antas å være irrelevante. Opplys om alle antidepressiver, opioider og G6PD-status før enhver prosedyre med metylenblått.

Hvem kan diskutere dette med en behandler?

Kandidatgruppen er snever: personer med idiopatisk kløe som vedvarer etter at sekundære årsaker er undersøkt og konservative tiltak ikke har hjulpet, og der plagene er så alvorlige at tatoveringslignende misfarging, nummenhet og en liten risiko for infeksjon eller kontinensforstyrrelser er akseptable ulemper. Ta med en tidslinje for symptomene, tidligere behandlinger med datoer, undersøkelsesrapporter inkludert anoskopi og eventuell biopsi, samt en fullstendig legemiddelliste. Nyttige spørsmål er samlet i våre spørsmål du kan stille en behandler om metylenblått. Ikke oppsøk injeksjonsbehandling hos en behandler som hopper over den diagnostiske utredningen, og forsøk aldri å injisere selv.