Metylenblått og postoperativ kognisjon: studier på mennesker og mekanismer hos dyr

Eldre voksne kan noen ganger tenke mindre klart etter en større operasjon enn før. Pårørende merker det. Klinikere måler det. Spørsmålet er om metylenblått, gitt i forbindelse med anestesi, beskytter hjernen. To typer evidens belyser dette spørsmålet, og de besvarer ulike deler av det. En perioperativ studie på mennesker rapporterer hva som skjedde med pasientene. En modell med eldre mus foreslår hvordan beskyttelsen kan virke inne i nevroner. Ingen av dem kan erstatte den andre.

Det første steget er å skille mellom to utfall som ofte blandes sammen.

Delirium og målt kognitiv svekkelse er ulike begreper

Postoperativt delirium er en akutt, svingende forstyrrelse av oppmerksomhet og bevissthet. En pasient er klar den ene timen og forvirret den neste. Sykehus oppdager det med vurderingsverktøy som 3D-CAM ved pasientsengen, vanligvis mer enn én gang daglig, fordi én enkelt kontroll kan overse det.

Postoperativ kognitiv dysfunksjon er noe annet. Det er en målt nedgang på standardiserte tester sammenlignet med pasientens eget nivå før operasjonen, og omfatter hukommelse, oppmerksomhet og eksekutiv funksjon. Testingen skjer dager eller uker senere. En pasient kan ha det ene uten det andre.

Dette skillet er viktig fordi de to utfallene måles med ulike verktøy, på ulike tidspunkter og av ulike personer. Når en studie rapporterer begge, bør de leses som to separate påstander. Bakgrunn om denne måten å lese studielitteratur på finnes i slik leser du forskning på metylenblått.

Hva studien på mennesker gjorde

Den viktigste evidensen fra mennesker kommer fra en åpen randomisert studie ved Huashan Hospital, publisert i Journal of Clinical Anesthesia i 2021. Den inkluderte 248 pasienter i alderen 60 til 80 år som gjennomgikk planlagt større ikke-kardial kirurgi, med unntak av nevrokirurgi. Inngrepene omfattet torakskirurgi, ortopedisk kirurgi, urologisk kirurgi og større bukoperasjoner. Halvparten fikk metylenblått 2 mg/kg intravenøst, fortynnet til 50 mL og gitt som infusjon i løpet av 60 minutter umiddelbart etter innledning av anestesi. Halvparten fikk 50 mL saltvann etter samme tidsplan.

Delirium var det primære endepunktet. Vurdererne screenet med 3D-CAM to ganger daglig, med minst seks timers mellomrom, på postoperative dager 1 til 5 eller frem til utskrivning, og karakteriserte positive screeningfunn med Memorial Delirium Assessment Scale. Forvirring på oppvåkningsavdelingen ble registrert separat som oppvåkningsdelirium. Kognisjon var det sekundære endepunktet: et standardisert testbatteri dagen før operasjonen og igjen rundt postoperativ dag 7, der svekkelse ble definert som en forverring på mer enn ett standardavvik i minst to tester. Dette er tidlig svekkelse, som nå vanligvis kalles forsinket nevrokognitiv restitusjon. Etter tre måneder brukte forskerne en telefonbasert screening, TICS-m, men det fantes ingen preoperativ TICS-m-måling å sammenligne med.

De tidlige resultatene var i favør av metylenblått. Delirium forekom hos 9 av 124 pasienter som fikk metylenblått (7.3 prosent), mot 30 av 124 i kontrollgruppen (24.2 prosent), med en justert oddsratio på 0.24 og et 95 prosent konfidensintervall fra 0.11 til 0.53. Tidlig kognitiv svekkelse forekom hos 20 av 124 (16.1 prosent), mot 49 av 122 (40.2 prosent). Oppvåkningsdelirium på oppvåkningsavdelingen var omtrent like vanlig i begge grupper, rundt 18 mot 23 prosent. Etter tre måneder var telefonskårene nesten identiske (medianer på 34.5 og 34.0), uten statistisk forskjell.

Begrensningene må leses sammen med disse tallene. Studien var uttrykkelig åpen. Anestesilegene visste hvilken gruppe pasientene var tildelt, og metylenblått farger urinen blågrønn i tre til fem dager, noe som kan avsløre gruppetilhørigheten for pasienter og vurderere. Studien ble gjennomført ved ett enkelt senter. Den kognitive oppfølgingen med tilstrekkelig testing av utgangsnivået varte i omtrent én uke. Telefonscreeningen etter tre måneder kan ikke vise endring fra utgangsnivået fordi det ikke finnes noen telefonskår fra før operasjonen. Hendelser som kvalme, oppkast og svimmelhet, rapportert i tabeller, var omtrent like vanlige i begge grupper, og ingen pasient hadde rapportert serotonergt syndrom eller klinisk betydningsfull hemolytisk anemi. Feber var vanligere med metylenblått (16 av 124 mot 3 av 124). Unormal leverfunksjon forekom i begge grupper og var knyttet til tilfeller av hepatektomi.

Hva modellen med eldre mus tilfører

En separat studie på 18 måneder gamle mus undersøker et mekanistisk spørsmål, ikke et klinisk. Førtifem hannmus av stammen C57BL/6J ble fordelt på tre grupper med femten i hver: kun oksygen, 3 prosent sevofluran i to timer, eller samme sevofluraneksponering med én intraperitoneal injeksjon av metylenblått på 5 mg/kg to timer tidligere. Læring og hukommelse ble testet med Morris' vannlabyrint, og vev fra hippocampus ble undersøkt med hensyn til mitokondrienes form og proteiner som styrer mitokondriell fisjon.

Sevofluran økte nivået av proteasen SENP3, fjernet et lite modifiserende protein (SUMO2/3) fra fisjonsregulatoren Drp1, fragmenterte mitokondrier og forverret prestasjonen i labyrinten. Forbehandling med metylenblått reverserte hvert ledd i denne kjeden: mindre deSUMOylering av Drp1, mindre fragmentering og bedre hukommelsesskårer. Forfatterne fremstiller SUMOyleringsstatusen til Drp1 som en bryter som kobler anestesieksponering til mitokondriell og kognitiv skade.

Dette er en konkret, testbar mekanisme, og den gjør signalet fra studien på mennesker biologisk mindre overraskende. Men merk alt modellen ikke er. Dette var eldre, men ellers friske mus som kun fikk anestesi, uten kirurgi og uten komorbiditet. Legemidlet ble injisert i bukhulen to timer før eksponering, et forbehandlingsopplegg som skiller seg fra den kliniske infusjonen etter innledning av anestesi. Funn i vev fra musenes hippocampus fastslår ikke at den samme mekanismen forklarer resultatet hos mennesker.

De to studiene side om side

En annen, større protokoll gir et tydeligere bilde av hvor forskningsfeltet er på vei. Den registrerte studien av pankreaskirurgi NCT04529265 planla 314 pasienter i alderen 55 til 80 år, dobbel blinding av deltakere og utfallsvurderere, og to intraoperative doser på til sammen 3 mg/kg. Delirium under sykehusoppholdet var det primære endepunktet, mens kognisjon på dag 7, betennelsesmarkører og lengre onkologisk oppfølging var sekundære endepunkter. Registeroppføringen viser at studien ble fullført i desember 2024, og resultater er siden publisert i Journal of Clinical Anesthesia i 2026. Denne blindede gjentakelsesstudien er studien å følge før funnet fra den åpne studien opphøyes til en etablert påstand.

Sikkerhet i operasjonssalen kan ikke overføres til hjemmebruk

Alle de kognitive resultatene ovenfor kommer fra overvåket intravenøs bruk under kirurgi. Denne situasjonen omfatter anestesileger, overvåkingsutstyr, legemidler til gjenoppliving og screening for legemidler som kan gi interaksjoner. Ingenting av dette kan overføres til oral bruk hjemme.

To advarsler er spesifikke. Metylenblått hemmer monoaminoksidase, så kombinasjon med serotonerge antidepressiva kan utløse serotonergt syndrom. Denne risikoen er fremhevet i en innrammet advarsel i forskrivningsinformasjonen for injeksjonspreparatet. Legemidler som kan gi interaksjoner, er beskrevet i legemiddelinteraksjoner med metylenblått. Pasienter med G6PD-mangel risikerer hemolyse. Den blå misfargingen av urin og hud, som i seg selv er ufarlig, er også grunnen til at fremtidige studier må arbeide mer med blinding enn den åpne studien gjorde. Generelle sikkerhetsprinsipper for håndtering og anskaffelse er oppsummert i grunnleggende sikkerhet ved metylenblått.

Kort oppsummert

Én åpen studie på eldre kirurgiske pasienter rapporterer betydelig mindre delirium og mindre tidlig målt svekkelse etter én intraoperativ IV-dose, uten kognitiv forskjell etter tre måneder og med svakhetene ved blindingen som forfatterne selv opplyser om. En anestesimodell med eldre mus gir en sammenhengende mitokondriell forklaring på hvordan slik beskyttelse kan oppstå. Behandle disse som to separate utsagn: et klinisk signal som venter på en blindet gjentakelsesstudie, og en mekanisme som venter på bekreftelse hos mennesker. Lesere som følger hukommelsesutfall ved aldring mer generelt, kan også ha interesse av metylenblått og hukommelse ved aldring.