Absorpsjon og fordeling av metylenblått: hva studier av administrasjonsveier måler

Metylenblått kan nå sirkulasjonen etter oral administrasjon, og dyreforsøk viser fordeling til organer, inkludert hjernen. Disse funnene fastslår ikke at alle formuleringer gir samme konsentrasjon, eller at en administrasjonsvei som markedsføres som raskere, gir et bedre klinisk resultat.

Det nyttige spørsmålet er konkret: Hvilken formulering, gitt via hvilken administrasjonsvei, ga hvilken måling i hvilken populasjon? En blodkonsentrasjon, en hjerneskanning og et blått hudområde besvarer ulike spørsmål.

Absorpsjon er ett trinn i en lengre prosess

Absorpsjon beskriver forflytning fra et administrasjonssted til sirkulasjonen. En intravenøs infusjon går direkte inn i blodbanen og omgår dette trinnet. Fordeling beskriver den påfølgende forflytningen mellom blod og vev.

Absolutt biotilgjengelighet sammenligner systemisk eksponering etter en ikke-intravenøs dose med eksponering etter en intravenøs dose, justert for de ulike mengdene som er gitt. Studier bruker ofte arealet under konsentrasjon–tid-kurven, eller AUC. AUC kombinerer målt konsentrasjon og tid; det er ikke bare den høyeste konsentrasjonen eller tidspunktet da noen merker en effekt.

Et absorbert stoff kan gjennomgå metabolisme før det når den systemiske sirkulasjonen. Derfor trenger ikke forflytning ut av tarmen og biotilgjengeligheten til den målte forbindelsen å ha samme prosentverdi. I Shin og kollegers museforsøk anslo forfatterne nesten fullstendig gastrointestinal absorpsjon til tross for lav målt oral biotilgjengelighet, og tolket metabolisme som en forklaring. Dette er et funn hos mus, ikke en prosentverdi som kan tilordnes et produkt for mennesker.

Sammenligning av administrasjonsveier og prøvemateriale

Denne sammenligningen skiller direkte konsentrasjonsmålinger fra biologiske responser. Mengdene i studiene beskriver forskningsbetingelser, ikke doser som kan brukes om hverandre eller bruksanvisninger.

Plasma og fullblod kan ikke behandles som likeverdige

Fullblod inneholder plasma og blodceller. Plasmamålinger undersøker væskefraksjonen etter at cellene er skilt ut. Når en forbindelse fordeler seg inn i celler, avhenger den rapporterte konsentrasjonen av hvilken fraksjon laboratoriet analyserer.

Preparatomtalen for PROVAYBLUE illustrerer hvorfor en fast omregningsfaktor er upålitelig. I én klinisk IV-studie var forholdet mellom blod- og plasmakonsentrasjonen 5.1 ± 2.8 etter fem minutter og nådde et platå på 0.6 etter fire timer. Forholdet endret seg over tid.

Den samme preparatomtalen oppgir omtrent 94% plasmaproteinbinding in vitro. Dette beskriver binding til proteiner under laboratoriebetingelser. Det betyr ikke at 94% ikke ble absorbert, eller at en fast gjenværende andel gikk inn i hjernen. Total plasmakonsentrasjon omfatter både bundet og ubundet forbindelse.

Selv et resultat om legemiddelinteraksjoner kan avhenge av prøvematerialet. I studien med den vandige orale formuleringen økte klorokin konsentrasjonene av metylenblått i plasma, men ikke i fullblod. Den praktiske lærdommen er å oppgi prøvetypen når et resultat siteres, fremfor å velge den høyeste prosentverdien fra ulike studier.

Eksponering i hjernen fastslår ikke en gevinst for hjernen

Dokumentasjon på at metylenblått kan krysse blod–hjerne-barrieren, støtter undersøkelser av sentrale effekter. Den fastslår ikke hvor mye som når et bestemt hjerneområde hos en person, eller om denne eksponeringen er til hjelp ved en sykdom.

Den orale studien av funksjonell konnektivitet inkluderte 28 friske voksne og sammenlignet metylenblått med placebo ved hjelp av MR. Observasjonene gjaldt hjerneaktivitet og konnektivitet, ikke direkte kjemisk måling av metylenblått inne i hjernen.

En separat IV-studie hos friske mennesker og rotter fant reduksjoner i cerebral blodstrøm og metabolske mål under sine forsøksbetingelser. Disse resultatene tilsier forsiktighet med å anta at det å nå hjernen nødvendigvis øker energibruken der. De kan heller ikke rangere oral tilførsel opp mot IV-tilførsel, fordi studiene brukte ulike populasjoner, protokoller og endepunkter.

Inntreden i celler gjennom reduksjon, reoksidasjon og fordeling gjelder et annet nivå av problemstillingen. At en forbindelse går inn i en dyrket celle, dokumenterer ikke i seg selv klinisk effekt. Skillet mellom modellene forklares i hvordan lese forskning på metylenblått.

Påstander om sublingual, nasal, inhalert og transdermal tilførsel

Sublingual tilførsel betyr absorpsjon gjennom vevet under tungen. Hvis noe av væsken svelges, kommer en oral komponent i tillegg. Kildene som ble funnet til denne artikkelen, fastslår ikke en pålitelig prosentverdi for sublingual biotilgjengelighet hos mennesker eller en dokumentert fordel fremfor svelging. Misfarging under tungen kan ikke skille absorpsjon gjennom slimhinnen fra eksponering etter svelging.

Intranasal tilførsel er et eget spørsmål. Rottestudien ovenfor brukte kontrollert tilførsel av nesedråper under anestesi. Funnene knyttet til atferd og vev fastslår ikke hvilken andel som absorberes gjennom nesevevet, hvilken andel som går direkte fra nesen til hjernen, eller hvordan en spray til forbrukerbruk fungerer. Disse påstandene krever konsentrasjonsmålinger som er spesifikke for administrasjonsveien, og egnede sammenligningsgrunnlag.

Inhalasjon gjennom en forstøver tilfører aerosolproduksjon og avsetning i luftveiene som avhenger av utstyret. En pilotrapport om forstøverbehandling etter COVID gjelder utfall knyttet til lungefunksjon og oksygenering. At rapporten finnes, gir ikke grunnlag for å omregne oral eller IV-eksponering til bruk med en forstøver i hjemmet. En oksygenfukter er igjen en annen type utstyr; verken de orale studiene eller pilotstudien underbygger å tilsette metylenblått i beholderen. Ikke bruk orale løsninger eller laboratorieløsninger til et annet formål i respirasjonsutstyr.

Transdermal tilførsel betyr transport gjennom huden mot den systemiske sirkulasjonen. En formulering til lokal påføring kan i stedet holde metylenblått tilbake i huden. Forsøket med grisehud viser hvorfor disse forholdene må måles separat. De tilhørende fototoksisitetsforsøkene på kreftceller fastslår heller ikke en terapeutisk effekt av et plaster eller en krem hos mennesker.

Effekter av mat krever en egen sammenligning

En studie utført etter faste fastslår hva som skjedde under fastende betingelser. Den beviser ikke at faste forbedrer absorpsjonen. En påstand om effekten av mat krever en sammenligning mellom matinntak og faste med samme formulering og relevante eksponeringsmålinger.

Den registrerte LMTB-studien av effekten av mat gjelder en beslektet formulering som registeret skiller fra metyltioniniumklorid. Studiebeskrivelsen er ikke et resultat om effekten av mat på vanlig metylenblått-løsning. Dokumentasjonen som er gjennomgått her, rettferdiggjør ikke en generell påstand om at måltider reduserer absorpsjonen eller at faste forbedrer den.

Opplevd innsettende effekt, urinfarge og misfarging av tungen kan ikke erstatte konsentrasjon–tid-målinger. Spørsmål om hvor lenge stoffet blir værende i kroppen, hører hjemme i halveringstid og varighet for metylenblått. Klinisk valg av administrasjonsvei avhenger også av indikasjonen og kravene til injiserbare formuleringer, ikke bare av biotilgjengelighet.