Daglig og langvarig bruk av metylenblått: evidens og begrensninger

Forskningen fastslår ikke et generelt daglig regime med metylenblått for friske voksne. Gjentatt eksponering hos mennesker er studert, blant annet i en liten psykiatrisk studie over seks måneder. Det finnes også lengre studier av en beslektet, men kjemisk forskjellig formulering. Ingen av kategoriene fastslår at en uspesifisert løsning fra detaljhandel er trygg eller gunstig ved bruk på ubestemt tid.

Det nyttige spørsmålet er mer presist enn «Har noen studert det over lang tid?» Det er: hvilket stoff, gitt via hvilken administrasjonsvei, til hvem, hvor lenge, og med hvilke utfall målt?

Les eksponering og oppfølging separat

En eksponeringsperiode beskriver når behandlingen ble administrert. Oppfølging beskriver når forskerne undersøkte deltakerne etterpå. Tre måneders oppfølging etter fem behandlingsdager betyr ikke tre måneder med dosering. På samme måte innebærer ikke en studie som avsluttes når musene er 30 måneder gamle, nødvendigvis 30 måneder med behandling.

Forsidebildet illustrerer dette skillet skjematisk. Punktene er forklarende, ikke målte studiedata. Diagrammet nedenfor viser faktiske varigheter fra utvalgte studier. «Ingen separat oppfølging rapportert» betyr at den siterte rapporten ikke fastslår en ytterligere behandlingsfri observasjonsperiode; det betyr ikke at alle mulige senere utfall ble vurdert og var normale.

Diagram over studievarighet

Studie og modell	Formulering og administrasjonsvei	Eksponeringsperiode	Observasjon eller oppfølging	Hovedspørsmål som ble målt
Rodriguez og kolleger: hjerneavbildning hos friske voksne	USP metylenblått, metyltioniniumklorid; oralt	Én administrasjon	Baseline og gjentatt MRI fra 60 minutter etterpå	Akutte endringer i blodgjennomstrømning og nettverk i hjernen, ikke kronisk sikkerhet
Ibarra-Estrada og kolleger: 91 pasienter med septisk sjokk	Metylenblått i saltvann; intravenøs infusjon	Tre daglige infusjoner, hver på seks timer	Kliniske utfall vurdert til og med dag 28	Bruk av vasopressorer, sykehusutfall, dødelighet og bivirkninger
Zoellner og kolleger: 42 deltakere med PTSD	Metylenblått; oralt, sammen med psykoterapi	Administrasjon etter fem daglige økter med forestilt eksponering	Vurderinger gjennom tre måneders oppfølging	Symptomer og funksjon etter en kortvarig kombinert intervensjon
Gureev og kolleger: C57BL/6-mus	MB ved to rapporterte daglige eksponeringsnivåer; administrasjonsvei ikke tydelig spesifisert i metodene	Fire uker	Ukentlig prøvetaking av avføring; labyrinttesting de siste fem dagene; ingen separat oppfølging etter restitusjon rapportert	Sammensetning av mikrobiomet og prestasjon i labyrint
Jena og Chainy: Wistar-hunnrotter	Metylenblått i drikkevann; oralt	30 dager	Avsluttende prøvetaking av blod, lever og nyre	Utvalgte målinger av oksidativt stress og serum; fem dyr per gruppe
Alda og kolleger: 37 deltakere med bipolar lidelse	Kapsler med metylenblått; oralt; høyere kontra lavere aktiv dose	26-ukers crossover: to 12-ukers behandlingsperioder pluss titrerings- og crossover-uker	Regelmessige besøk under behandlingen; kognisjon vurdert ved baseline, uke 13 og 26	Gjenværende stemningssymptomer, kognisjon og tolerabilitet med eksisterende behandling
Poudel og kolleger: skjelettaldring hos mus	MB i drikkevann til eldre C57BL/6J-hunnmus; MB i fôr til UM-HET3-hann- og hunnmus	Seks eller 12 måneder hos eldre hunner; 15 måneder hos UM-HET3-mus, fra alder sju til 22 måneder	Beinmålinger ved angitte endepunkter; ingen separat behandlingsfri oppfølging	Aldersrelatert beinstruktur, ikke en omfattende sikkerhetsvurdering hos mennesker
Gauthier og kolleger: 891 pasienter med Alzheimers sykdom	Leuco-methylthioninium bis(hydromethanesulfonate), LMTM; oralt	15 måneders randomisert behandlingsperiode	Kliniske vurderinger og sikkerhetsvurderinger under studien	Kognisjon, daglig funksjon og bivirkninger; lavdose-LMTM som kontroll
Auerbach og kolleger: F344/N-rotter og B6C3F1-mus	Metylenblått-trihydrat i metylcellulose; oral sondefôring	To år, fem dager per uke	Overvåking av overlevelse og vevspatologi frem til studiens avslutning	Kronisk toksisitet og karsinogenitet

Disse radene kan ikke brukes om hverandre som doseanbefalinger. Oral sondefôring leverer materialet direkte til magesekken; drikkevann og fôr gir andre inntaksmønstre. Intravenøs infusjon omgår absorpsjon i tarmen. Eksponeringsvarighet kan ikke oppheve disse forskjellene.

Hva gjentatt bruk hos mennesker forteller oss

Studien av bipolar lidelse gir mer relevant informasjon om gjentatt oral bruk av metylenblått enn én enkelt hjerneskanning. Imidlertid fullførte bare 27 av de 37 deltakerne studien. Deltakerne hadde bipolar lidelse, fikk allerede lamotrigin og ble overvåket under behandlingen. Sammenligningen brukte en lavere dose metylenblått i stedet for et inert placebo. Dette studiedesignet kan ikke fastslå sikkerheten ved kontinuerlig bruk hos friske mennesker eller pålitelig utelukke sjeldne skadevirkninger.

Alzheimer-studien krever et ytterligere skille. LMTM er en stabilisert redusert metyltioniniumformulering med andre motioner, ikke vanlig løsning av metylenblåttklorid. Varigheten på 15 måneder bør ikke presenteres som 15 måneders testing av et metylenblåttprodukt for forbrukere. Den forhåndsspesifiserte primæranalysen viste ingen fordel ved de høyere dosene sammenlignet med lavdosekontrollen. Gastrointestinale og urinære bivirkninger samt reduksjoner i hemoglobin ble rapportert. Lengre observasjon ga sikkerhetsinformasjon; den fastslo ikke fravær av risiko.

Hva dyrestudiene tilfører

Dyrestudier kan undersøke vev og gjentatte eksponeringer som ville vært vanskelige å undersøke hos mennesker. De viser også hvorfor et gunstig resultat på ett mål ikke er tilstrekkelig.

I rotteforsøket på 30 dager økte lipidperoksidasjonen i leveren, mens målet i nyrene gikk ned. Flere antioksidantmålinger endret seg ikke. Å omtale hele studien som «antioksidantbeskyttelse» ville skjule denne organspesifikke forskjellen. I museforsøket på fire uker ga den høyere eksponeringen større endringer i mikrobiomet. Studien fastslo ikke om disse endringene vedvarte etter at behandlingen ble stoppet.

Lengre eksponering ga heller ikke automatisk den tilsiktede fordelen. Forsøkene på skjelettaldring forhindret ikke aldersrelatert beintap. Relevansen for påstander om lang levetid avhenger av endepunktet: beinmorfologi, overlevelse og menneskelig levetid er separate spørsmål.

National Toxicology Programs kroniske studie identifiserte karsinogen aktivitet med ulike evidensnivåer på tvers av kjønn og arter. Den tilhørende toårsstudien rapporterte også anemi i enkelte eksponerte grupper. Disse funnene gir ikke en numerisk kreftrisiko for et kommersielt regime hos mennesker. De utelukker at to års dosering hos dyr kan behandles som ukomplisert betryggende evidens. Forklaring av evidensen for karsinogenitet gjennomgår disse funnene separat.

Avhengighet, abstinens, toleranse og sykling

Disse begrepene beskriver forskjellige spørsmål.

Avhengighet innebærer svekket kontroll og fortsatt bruk til tross for skade. Studiene ovenfor fastslår ikke et avhengighetssyndrom knyttet til metylenblått. De var heller ikke utformet for å bevise fravær av potensial for avhengighet hos langtidsbrukere uten oppfølging.
Abstinens betyr et reproduserbart syndrom etter reduksjon eller stans av et stoff. Jeg fant ikke kontrollert evidens som definerer et karakteristisk abstinenssyndrom for metylenblått. Tretthet, angst eller dårlig konsentrasjon etter stans er en observasjon som bør undersøkes, men er ikke i seg selv tilstrekkelig til å identifisere abstinens. Tilbakekomst av et underliggende problem, andre stoffer og endringer i søvn kan komplisere tolkningen.
Toleranse betyr redusert respons på samme eksponering over tid. En avtakende subjektiv «boost» identifiserer ikke årsaken eller viser at en større dose er hensiktsmessig. Studier måtte bruke gjentatte standardiserte utfall og eksponeringsmålinger for å teste denne påstanden.
Sykling betyr planlagte perioder med og uten stoffet. Den siterte evidensen validerer ikke en tidsplan som forebygger toleranse, avhengighet eller kumulativ skade. En toksikologisk dyreprotokoll med fem dager per uke er en forsøksplan, ikke en anbefaling om sykling hos mennesker. Søkeresultater kan også forveksle stoffet som undersøkes, med stoffet som forårsaker avhengighet. For eksempel brukte et eksperiment om opioidtoleranse og abstinens metylenblått i en cellemodell eksponert for opioider. Det var ikke en studie av abstinens fra metylenblått.

Spørsmål som fortsatt er uavklarte

For friske voksne som bruker metylenblått gjentatte ganger, fastslår den siterte forskningen ikke en varighet der eventuell fordel forblir vedvarende, et optimalt tidspunkt for å stoppe, en validert plan for sykling eller pålitelige forekomster av forsinkede bivirkninger. Den fastslår heller ikke om et normalt laboratorieresultat på kort sikt forutsier sikkerhet flere år senere.

Kumulativ risiko og opphopning av legemiddelet henger sammen, men er ikke det samme. Gjentatt eksponering kan ha betydning selv når stoffet ikke akkumuleres på ubestemt tid, og et nytt legemiddel med interaksjonspotensial kan endre risikoen etter en periode uten hendelser. Den gjeldende intravenøse PROVAYBLUE-preparatomtalen dokumenterer alvorlige serotonerge interaksjoner, risiko for hemolytisk anemi og høyere eksponering ved nedsatt nyrefunksjon. Den godkjenner ikke oral bruk på ubestemt tid.

For en individuell beslutning er den nyttige informasjonen nøyaktig formulering, administrasjonsvei, mengde, hyppighet, startdato, andre legemidler og eventuelle symptomer. Se hvor lenge metylenblått forblir i kroppen sammen med bivirkninger og kontraindikasjoner. En historikk med tolerert bruk er evidens om den tidligere eksponeringen, ikke en garanti for den neste.