Metilena Biru untuk MCAS dan Intoleransi Histamina: Bukti

Metilena biru bukan rawatan yang telah terbukti untuk sindrom pengaktifan sel mast (MCAS) atau intoleransi histamina. Literatur yang ditemukan untuk artikel ini tidak menyediakan kajian terkawal pada pesakit yang menunjukkan manfaat berterusan bagi mana-mana keadaan tersebut. Penemuan yang tersedia merangkumi eksperimen makmal dan satu laporan kes perioperatif, yang menjawab soalan yang lebih khusus.

Perbezaan ini penting kerana “mengurangkan keradangan”, “menstabilkan sel mast” dan “menyingkirkan histamina” menggambarkan kesan yang berbeza. Bukti bagi satu kesan tidak boleh diterapkan begitu sahaja pada kesan yang lain.

Tiga istilah yang perlu dibezakan

MCAS melibatkan episod sistemik berulang pelepasan mediator sel mast. Histamina ialah salah satu mediator, tetapi sel mast turut menghasilkan bahan isyarat lain. American Academy of Allergy, Asthma & Immunology menerangkan penilaian MCAS melalui gabungan serangan dengan ciri tertentu, peningkatan mediator yang berkaitan semasa gejala berlaku berbanding paras asas, dan tindak balas terhadap rawatan yang menyasarkan mediator tersebut. Sekumpulan gejala sahaja tidak cukup untuk mengesahkan diagnosis.

Alahan segera yang diperantarai IgE melibatkan tindak balas imun terhadap alergen tertentu. Pengikatan alergen pada IgE di sel mast boleh mencetuskan pelepasan mediator. Laluan alahan yang biasa ini boleh melibatkan sel mast, tetapi itu tidak bermakna setiap orang yang mengalami alahan mempunyai MCAS idiopatik. “Alahan” juga merangkumi mekanisme selain laluan segera ini.

Intoleransi histamina lazimnya digunakan untuk merujuk kepada reaksi buruk yang disyaki berpunca daripada histamina dalam makanan. Istilah ini tidak sama dengan alahan makanan atau MCAS. Garis panduan pelbagai persatuan tahun 2021 tentang histamina yang dimakan menerangkan bahawa bukti yang mengaitkan pengambilan histamina dengan gejala yang boleh dihasilkan semula adalah terhad dan bercanggah, serta memberi amaran bahawa pengukuran diamina oksidase dalam serum tidak dapat mengesahkan diagnosis. Istilah ini menyatakan penjelasan yang dicadangkan bagi gejala; reaksi terhadap makanan sahaja tidak membuktikan kekurangan keupayaan menguraikan histamina.

Apa yang sebenarnya diukur oleh eksperimen sel mast

Penemuan eksperimen langsung tidak menyokong penjelasan mudah bahawa metilena biru secara konsisten menghalang pelepasan mediator sel mast.

Dalam kajian mikrosirkulasi tikus oleh Kimura dan rakan-rakan pada tahun 1999, penyelidik memerhatikan sel mast di sebelah vena mesenterik kecil menggunakan mikroskopi intravital. Penggunaan metilena biru secara setempat melalui superfusi pada 50 micromolar mencetuskan degranulasi. Leukosit juga lebih banyak melekat pada lapisan salur darah dan bergolek dengan lebih perlahan. Prarawatan dengan ketotifen menghalang tindak balas degranulasi tersebut. Ini ialah persediaan eksperimen haiwan yang mengkaji penghantaran isyarat berkaitan nitrik oksida, bukan rawatan oral bagi manusia yang mempunyai MCAS.

Satu kajian tahun 2001 tentang basofil manusia dan sel mast peritoneum tikus mengukur pelepasan histamina secara langsung. Metilena biru tidak mengubah pelepasan pada keadaan asas atau pelepasan yang dirangsang secara imunologi daripada basofil manusia dalam keadaan yang diuji. Basofil ialah sel imun yang berkaitan, tetapi tidak sama dengan sel mast dalam tisu.

Satu lagi eksperimen menggunakan garisan sel tikus RBL-2H3 mendapati metilena biru tidak mempunyai kesan terhadap pelepasan histamina pada keadaan asas atau yang dicetuskan oleh L-arginina. Garisan sel, sel yang diasingkan dan sel mast dalam persediaan mikrovaskular hidup berbeza dari segi isyarat di sekelilingnya dan pendedahan eksperimen. Keputusan tanpa kesan mahupun keputusan degranulasi dalam model-model ini tidak dapat meramalkan setiap tindak balas manusia. Secara keseluruhan, penemuan ini menyukarkan justifikasi bagi dakwaan umum bahawa metilena biru ialah “penstabil sel mast”.

Pengukuran keradangan umum lebih jauh kaitannya dengan persoalan klinikal ini. Perubahan pada sitokin atau protein isyarat tidak membuktikan pengurangan degranulasi sel mast melainkan degranulasi itu sendiri diukur. Malah, pengurangan pelepasan mediator yang telah ditunjukkan masih memerlukan bukti daripada pesakit untuk mengesahkan bahawa serangan berkurang atau fungsi harian bertambah baik. Perbezaan antara isyarat keradangan dan hasil kesihatan terpakai di sini.

Satu kes di hospital menjawab soalan yang berbeza

Laporan kes embolektomi pulmonari tahun 2017 menerangkan seorang pesakit yang mungkin mempunyai gangguan sel mast dan mengalami renjatan vasodilatasi selepas pembedahan. Pesakit itu menerima antagonis H1 dan H2, steroid serta metilena biru, dengan peningkatan hemodinamik.

Itu ialah pemerhatian klinikal, tetapi hasilnya ialah pemulihan peredaran darah dalam keadaan pembedahan yang kompleks. Beberapa rawatan diberikan, tiada kumpulan perbandingan, dan diagnosisnya tidak pasti. Laporan itu tidak dapat mengasingkan sumbangan metilena biru, menunjukkan bahawa ia menghentikan pelepasan mediator, atau mengesahkan bahawa penggunaan berulang mengurangkan reaksi kronik terhadap makanan. Memperbaiki kesan susulan sesuatu episod terhadap tekanan darah dan mencegah episod itu ialah objektif rawatan yang berbeza.

Perbandingan keadaan dan titik akhir

Gunakan perbandingan ini untuk mengenal pasti bukti yang sebenarnya diperlukan bagi sesuatu manfaat yang dicadangkan. Keperluan bukti di bawah ialah sintesis asal berdasarkan perbezaan diagnostik dan eksperimen di atas, bukan alat diagnostik yang telah disahkan.

Kesan yang dicadangkan	Keadaan atau proses yang berkaitan	Bukti yang akan menyokongnya	Perkara yang masih belum terbukti
Mencegah pengaktifan sel mast	Pelepasan mediator sel mast dalam model yang ditetapkan	Pengukuran terkawal bagi degranulasi dan mediator yang berkaitan, dengan kawalan daya hidup sel	Manfaat bagi orang yang disahkan mempunyai MCAS
Mengawal MCAS	Episod sistemik berulang yang dicirikan secara klinikal	Hasil pesakit daripada kajian terkawal seperti kekerapan episod, tahap keterukan, kefungsian dan kesan buruk, dengan penilaian mediator yang sesuai	Bahawa manfaat itu berpunca daripada penguraian histamina yang lebih cepat
Mengurangkan reaksi histamina berkaitan makanan	Gejala yang boleh dihasilkan semula dan dikaitkan dengan histamina yang dimakan selepas penjelasan lain dinilai	Perbandingan gejala secara tersamar dan diselia dalam keadaan yang diseragamkan	Kekurangan DAO yang mendasari atau manfaat bagi alahan yang diperantarai IgE
Mempercepat penyingkiran histamina	Metabolisme histamina	Pengukuran sah tentang pemprosesan histamina di bawah pendedahan terkawal, dengan bukti khusus enzim	Gejala yang lebih sedikit atau serangan sel mast yang lebih sedikit
Memperbaiki renjatan atau keradangan umum	Kegagalan peredaran darah atau laluan keradangan yang ditetapkan	Hasil hemodinamik atau titik akhir keradangan sebenar, dengan pembanding yang sesuai	Pencegahan alahan, episod MCAS atau intoleransi makanan

Penguraian histamina bukan perencatan MAO

Histamina mempunyai dua laluan metabolik utama yang melibatkan diamina oksidase (DAO) dan histamina N-metiltransferase (HNMT). Enzim-enzim ini berbeza daripada monoamina oksidase A (MAO-A). Imej muka depan membezakan pelepasan mediator daripada laluan penguraian ini; label enzimnya mengenal pasti laluan, bukan produk yang dihasilkan daripada histamina.

Ramsay dan rakan-rakan menunjukkan perencatan MAO-A oleh metilena biru, satu penemuan yang berkaitan dengan ketoksikan serotonin. Perencatan MAO-A bukan bukti bahawa aktiviti DAO atau HNMT meningkat, dan ia tidak menunjukkan penyingkiran histamina yang lebih cepat. Nama enzim yang serupa tidak membuktikan kesan terapeutik yang sama.

Terdapat juga perbezaan dalam penyelidikan yang mudah terlepas pandang. Satu kajian asai DAO tahun 2020 yang melibatkan 22 pesakit dan 22 peserta kawalan menghasilkan metilena biru sebagai produk berwarna daripada tindak balas makmal yang digunakan untuk menganggarkan aktiviti enzim. Peserta tidak dirawat dengan metilena biru. Oleh itu, kehadiran kedua-dua istilah dalam sesuatu makalah tidak semestinya menunjukkan penyelidikan tentang rawatan.

Mengapa perubahan gejala tidak dapat mengesahkan mekanisme

Perbincangan forum yang mencetuskan soalan ini merangkumi laporan tentang pencernaan yang lebih baik dan pengurangan desakan untuk membuang air kecil selepas penggunaan metilena biru. Laporan tersebut menerangkan perubahan yang dirasai. Ia tidak mengukur kepekatan histamina, mengesahkan MCAS atau menunjukkan bahawa tisu pundi kencing menjadi tahan terhadap histamina.

Gejala boleh berubah-ubah seiring dengan perubahan diet, kafein, penghidratan, ubat-ubatan dan pendedahan lain. Sesuatu pemerhatian boleh tepat walaupun penjelasan yang dicadangkan untuknya tidak betul. Desakan untuk membuang air kecil juga memerlukan penilaiannya sendiri: gejala pundi kencing dan jangkitan saluran kencing yang disahkan ialah penemuan yang berbeza. Kelegaan gejala sahaja tidak dapat mengenal pasti sama ada jangkitan atau aktiviti sel mast sebagai puncanya.

Hipersensitiviti tetap relevan

Metilena biru sendiri boleh menyebabkan hipersensitiviti. Maklumat preskripsi intravena PROVAYBLUE menerangkan anafilaksis dan menetapkan kontraindikasi penggunaannya bagi mereka yang pernah mengalami hipersensitiviti teruk terhadap produk dalam kelas metilena biru. Ia juga memberi amaran tentang sindrom serotonin apabila digunakan bersama ubat yang berinteraksi dengannya dan menetapkan kontraindikasi penggunaannya bagi kekurangan G6PD. Label ini mengesahkan bahaya yang penting; ia tidak mengukur setiap risiko bagi produk oral yang belum dikaji.

Bukti yang ada tidak menyokong penggantian antihistamin yang dipreskripsikan atau penjagaan lain yang telah terbukti dengan metilena biru. Kesukaran bernafas, bengkak tekak atau rebah memerlukan bantuan perubatan kecemasan, bukan percubaan dengan bahan pewarna. Untuk perbincangan klinikal yang dirancang, bawa dakwaan yang tepat, produk, senarai ubat semasa dan sejarah gejala dengan menggunakan soalan untuk ditanya tentang metilena biru ini. Persoalan praktikalnya ialah diagnosis dan hasil mana yang hendak ditangani oleh rawatan yang dicadangkan, serta sama ada bukti wujud untuk penggunaan khusus tersebut.