Metilena Biru dan Gangguan Bipolar: Meneliti Penyelidikan Klinikal

Ringkasan

Metilena biru telah dikaji dalam gangguan bipolar lebih lama daripada yang disedari kebanyakan orang, bermula pada 1970-an apabila penyelidik mencari alternatif dan rawatan tambahan kepada litium. Keseluruhan asas bukti adalah kecil: satu siri kes terbuka, dua kajian terkawal terdahulu, dan satu kajian silang rawak moden. Isyarat yang konsisten merentas kajian ini ialah penambahbaikan gejala kemurungan dan gejala baki apabila metilena biru ditambahkan kepada rawatan sedia ada. Tiada kajian menunjukkan kesan antimanik, dan tiada kajian menghasilkan isyarat peralihan kepada mania yang jelas, walaupun saiz sampelnya terlalu kecil untuk memberikan jawapan muktamad tentang persoalan peralihan tersebut. Sesiapa yang menilai sebatian ini perlu membaca kajian tersebut sebagai kajian rawatan tambahan, bukan bukti monoterapi, dan perlu mempertimbangkan amaran interaksi sebelum membuat sebarang kesimpulan praktikal.

Mengapa gangguan bipolar menarik perhatian sejak awal

Rasionalnya bukanlah kerana metilena biru kelihatan seperti penstabil mood konvensional. Dari segi struktur, ia menyerupai fenotiazina, dan penyelidik awal mengemukakan hipotesis bahawa ia mungkin mereduksi vanadat plasma kepada bentuk yang kurang aktif, lalu mengubah aktiviti ATPase natrium-kalium yang dikaitkan dengan perubahan mood berkitar. Sebagai bukti konsep, Naylor dan rakan-rakan merawat dua pesakit yang mengalami perubahan mood berkitar secara berterusan dan memerhatikan tempoh eutimia yang lebih panjang, yang mendorong semua penyelidikan seterusnya. Catatan sejarah Howland tentang metilena biru dalam psikiatri meletakkan kajian ini dalam konteks, dengan menelusuri sebatian tersebut daripada prekursor fenotiazina kepada bahan psikotropik eksperimen.

Kajian mekanistik kemudian merangka semula rasionalnya berdasarkan fungsi mitokondria dan keseimbangan redoks. Disfungsi mitokondria telah dikaitkan dengan gangguan bipolar melalui kajian keluarga, dapatan ekspresi gen selepas kematian, dan model haiwan seperti tikus mutan POLG1, yang fenotipnya menyerupai bipolar dan memberikan sebahagian respons terhadap litium. Ulasan Alda pada 2019 tentang metilena biru dalam gangguan neuropsikiatri berhujah bahawa keupayaan sebatian ini memindahkan elektron melepasi titik tersumbat dalam rantai pengangkutan elektron, sekali gus mengurangkan kebocoran spesies oksigen reaktif, memberikannya nilai heuristik sebagai pemodulat mitokondria. Satu ulasan berasingan tentang metilena biru sebagai calon antidepresan menambahkan perencatan MAO-A, penyekatan sintase nitrik oksida dan guanilat siklase, serta kesan antiradang kepada gambaran mekanistik tersebut. Namun, mekanisme ialah hipotesis. Persoalan klinikalnya ialah perkara yang diukur oleh kajian, dan dalam keadaan apa.

Kajian, satu demi satu

Siri kes Narsapur dan Naylor: pesakit refraktori, rawatan terbuka

Laporan pertama ialah siri tanpa kawalan yang melibatkan 24 pesakit dengan penyakit kronik atau teruk yang diberikan metilena biru sebagai rawatan tambahan pada 200 atau 300 mg sehari, untuk tempoh antara beberapa hari hingga lebih daripada setahun. Sembilan belas pesakit mempunyai penyakit bipolar (manik-depresif), dan 14 daripada 19 pesakit itu dinilai menunjukkan penambahbaikan yang jelas, dengan perkadaran respons sebanyak 74 peratus. Tiga pesakit yang diagnosis bipolarnya dianggap tidak pasti tidak memberikan respons.

Anggap ini sebagai penjanaan hipotesis, bukan data keberkesanan. Tiada perawakan, tiada pembutaan, tiada skala piawai, dan ubat sedia ada tidak dilaporkan sepenuhnya. Angka 74 peratus daripada siri terbuka dalam pesakit refraktori mencerminkan pertimbangan pemerhati dan pemilihan pesakit sama seperti kesan farmakologi.

Naylor et al. 1986: profilaksis silang dua tahun bersama litium

Ini ialah kajian awal yang paling bercita-cita tinggi: kajian silang rawak buta berganda selama dua tahun dalam 31 pesakit dengan penyakit bipolar. Setiap peserta dijadualkan menerima 300 mg sehari selama satu tahun dan 15 mg sehari pada tahun yang lain, mengikut urutan rawak. Dos 15 mg berfungsi sebagai pembanding, dipilih terutamanya kerana perubahan warna air kencing menjadikan pembutaan dengan plasebo yang benar-benar lengai mustahil. Yang penting, setiap peserta terus mengambil litium sepanjang kajian, jadi ini merupakan profilaksis tambahan sejak awal.

Tujuh belas daripada 31 peserta melengkapkan kedua-dua tahun. Dalam kalangan peserta yang melengkapkan kajian, gejala kemurungan adalah jauh kurang teruk pada tahun dengan 300 mg berbanding tahun dengan 15 mg, manakala keterukan gejala mania tidak berbeza antara dos. Kadar kemasukan ke hospital dilaporkan lebih rendah semasa kajian berbanding sebelumnya, walaupun ulasan Alda yang kemudian menyatakan bahawa hal ini turut berlaku semasa tempoh 15 mg, sekali gus merumitkan tafsiran. Penyelidik sendiri mengetengahkan kelemahannya: sampel kecil, keciciran 45 peratus, skala penilaian ringkas, pembutaan yang diragui, dan ketidakpastian sama ada 15 mg benar-benar lengai dari segi farmakologi. Kebimbangan terakhir itu terbukti berasas, seperti yang dihuraikan di bawah.

Kajian kemurungan dos rendah Naylor: mengapa "plasebo" mungkin aktif

Perbandingan buta berganda selama tiga minggu yang dijalankan kemudian menguji 15 mg sehari berbanding plasebo lengai dalam 35 pesakit dengan penyakit kemurungan teruk dan mendapati metilena biru jauh lebih berkesan. Ini ialah kohort kemurungan yang kebanyakannya unipolar, bukannya kajian bipolar, jadi ia tergolong dalam bukti kemurungan umum dan bukannya kategori bipolar. Kepentingannya bagi pembaca yang meneliti bipolar adalah dari segi metodologi: dos 15 mg yang digunakan sebagai pembanding dalam kedua-dua kajian silang itu sendiri telah mengatasi plasebo lengai. Oleh itu, sebarang perbezaan rawatan yang diukur berbanding 15 mg berkemungkinan meremehkan perbezaan penuh berbanding tanpa rawatan, di samping bermakna bahawa kedua-dua kajian terdahulu itu tidak mempunyai kumpulan plasebo sebenar.

Alda et al. 2017: kajian silang rawatan tambahan moden

Kajian paling teliti setakat ini memperuntukkan secara rawak 37 orang dewasa dengan gangguan bipolar I atau II dan gejala baki kepada metilena biru 195 mg sehari berbanding 15 mg sehari, masing-masing selama 13 minggu dalam reka bentuk silang. Ini secara jelas merupakan rawatan tambahan: setiap peserta telah stabil dengan lamotrigin selama sekurang-kurangnya tiga bulan dan meneruskannya, dengan litium, divalproex, antipsikotik, dan antidepresan dibenarkan pada dos yang stabil. Kajian ini diindeks di PubMed 27284082. Gejala pada garis dasar adalah ringan hingga sederhana, dengan purata skor kemurungan Hamilton sekitar 7.6 dan skor Montgomery-Asberg hampir 12.7.

Keputusan memihak kepada 195 mg pada ukuran kemurungan dan kebimbangan. Dalam kalangan peserta yang melengkapkan kajian, saiz kesan adalah kira-kira 0.71 pada skala kemurungan Hamilton, 0.80 pada skala Montgomery-Asberg, dan 0.79 pada skala kebimbangan Hamilton, semuanya signifikan secara statistik, dengan analisis yang membawa pemerhatian terakhir ke hadapan bagi kesemua 37 pesakit menghasilkan keputusan signifikan yang serupa. Skor mania kekal rendah dan stabil tanpa kesan rawatan, dan set ujian kognitif tidak menunjukkan manfaat signifikan pada ukuran ingatan verbal, fungsi eksekutif, atau perhatian. Sepuluh peserta menarik diri atas sebab yang termasuk gejala bipolar yang semakin teruk, kebimbangan, pengekalan cecair, dan penarikan balik persetujuan. Kesan buruk terutamanya ialah rasa pedih sementara ketika membuang air kecil, gangguan gastrousus, dan sakit kepala.

Jadual kajian klinikal: perkara yang sebenarnya diuji

Menilai coraknya secara jujur

Tiga pemerhatian masih bertahan setelah mengambil kira batasan. Pertama, arah kesannya konsisten: gejala kemurungan dan gejala baki bertambah baik dengan dos yang lebih tinggi dalam kedua-dua kajian bipolar terkawal, dengan saiz kesan sederhana dalam kajian moden. Kedua, tiada apa-apa dalam literatur ini menyokong dakwaan antimanik. Kajian khusus mania memberikan keputusan negatif, dan kajian silang tidak menemukan perbezaan mania, yang bermakna tiada keberkesanan antimanik, bukannya bukti penstabilan mood pada kedua-dua kutub. Ketiga, tiada isyarat mania yang timbul semasa rawatan muncul, tetapi kenyataan itu tidak membawa banyak makna. Skor mania pada garis dasar hampir sifar dan sampel yang terdedah hanya berjumlah puluhan, jadi kajian ini tidak mampu mengesan risiko peralihan yang cukup besar untuk menjadi relevan secara klinikal. Ungkapan yang betul ialah tiada isyarat peralihan diperhatikan, bukannya risiko peralihan telah disangkal.

Dua masalah metodologi wajar ditekankan kerana melibatkan seluruh asas bukti. Pembutaan terjejas secara struktur dalam setiap kajian silang, kerana metilena biru mengubah warna air kencing dan pembanding dos rendah dipilih khusus untuk meniru kesan tersebut sambil dianggap tidak aktif. Andaian itu ternyata tidak tepat: dos rendah mengatasi plasebo lengai dalam kemurungan, bermakna perbandingan utama ialah perbandingan dos antara dua rejimen yang berpotensi aktif, bukannya ujian ubat berbanding plasebo. Saiz kesan yang diukur dengan cara ini sukar ditafsirkan dan tidak boleh digabungkan dengan kajian antidepresan terkawal plasebo yang standard.

Disiplin dalam mengekalkan skop adalah penting di sini. Ini ialah kajian bipolar dengan ukuran hasil bipolar, dan tidak sepatutnya dicampurkan dengan bukti daripada populasi lain. Pembaca yang berminat dengan literatur berkaitan perlu merujuk dapatan kebimbangan, penyelidikan kognisi, dan profil keselamatan serta interaksi secara berasingan, kerana setiap satunya melibatkan reka bentuk kajian dan pertimbangan risiko yang berbeza.

Konteks keselamatan bagi polifarmasi bipolar

Dua amaran berkaitan secara langsung dengan pesakit bipolar, yang lazimnya diberi agen serotonergik. Metilena biru dan metabolitnya Azure B ialah perencat MAO-A boleh balik yang kuat, dan pemberian serentak dengan SSRI, SNRI, serta ubat serotonergik lain boleh mencetuskan sindrom serotonin. Hampir semua kes ketoksikan yang diterbitkan melibatkan metilena biru intravena, dan kajian bipolar moden membenarkan antidepresan dalam 20 daripada 37 peserta tanpa kejadian serotonergik, tetapi pengalaman kecil itu tidak mengetepikan amaran interaksi, dan pelabelan semasa bagi produk intravena mengandungi amaran berkotak mengenai perkara ini. Secara berasingan, kekurangan glukosa-6-fosfat dehidrogenase merupakan kontraindikasi kerana metilena biru boleh mencetuskan hemolisis, dan kajian moden mengecualikan pesakit sedemikian. Sesiapa yang menggabungkan agen ini memerlukan pengawasan klinisian; ini ialah farmakologi dengan risiko kegagalan yang nyata, bukannya interaksi suplemen yang tidak berbahaya.

Kedudukan persoalan ini sekarang

Literatur metilena biru dalam gangguan bipolar adalah sedikit, lama, dan memberikan petunjuk, ditambah dengan satu kajian rintis moden yang wajar dihormati. Ringkasan yang jujur: metilena biru sebagai rawatan tambahan pada kira-kira 195 hingga 300 mg sehari berulang kali mengurangkan gejala kemurungan dan gejala baki dalam sampel kecil, menunjukkan isyarat kebimbangan sekali, tidak menunjukkan manfaat kognitif, tidak menunjukkan kesan antimanik, dan tidak menunjukkan isyarat peralihan kepada mania yang dapat dikesan dengan saiz sampel ini. Kajian lebih besar dengan kawalan plasebo sebenar, populasi kemurungan bipolar akut, pemantauan peralihan kepada mania yang ditetapkan terlebih dahulu, dan prosedur pembutaan yang mencukupi belum dijalankan. Sehingga kajian tersebut dilakukan, metilena biru kekal sebagai rawatan tambahan dalam penyiasatan dalam konteks ini, cukup menarik untuk dikaji lebih lanjut tetapi asas buktinya terlalu nipis untuk menyokong kesimpulan.