Artikel
Biru metilena untuk methemoglobinemia: mengapa ia digunakan di hospital
Seorang pesakit tiba dengan bibir berwarna kelabu kebiruan, bernafas laju dan menjawab dengan perlahan. Monitor menunjukkan ketepuan oksigen sebanyak 85 peratus. Jururawat meningkatkan bekalan oksigen. Angka itu tidak berubah. Darah diambil dan kelihatan berwarna perang coklat, serta kekal perang apabila terdedah kepada udara. Urutan ini ialah gambaran klasik yang membawa kepada rawatan methemoglobinemia dengan biru metilena, dan menunjukkan mengapa keadaan ini mengelirukan keluarga mahupun mesin.
Masalahnya bukan pada paru-paru. Masalahnya ialah besi di dalam hemoglobin.
Dua keadaan bagi atom besi yang sama
Setiap molekul hemoglobin membawa besi dalam keadaan ferus, yang ditulis sebagai Fe2+. Dalam keadaan itu, besi mengikat oksigen di paru-paru dan melepaskannya di tisu. Bahan kimia pengoksida boleh menyingkirkan satu lagi elektron daripada besi itu, lalu menukarkannya kepada keadaan ferik, Fe3+. Pigmen yang terhasil ialah methemoglobin. Besi ferik tidak dapat mengikat oksigen, dan lebih buruk lagi, ia menyebabkan tapak ferus yang masih ada dalam molekul yang sama memegang oksigennya dengan lebih kuat, sehingga kurang oksigen dilepaskan di tempat yang memerlukannya.
Darah yang sihat mengekalkan methemoglobin di bawah kira-kira 1 peratus kerana enzim pembaikan sentiasa bekerja. Laluan pembaikan utama menggunakan NADH dan sitokrom b5 reduktase, dengan bekalan daripada glikolisis normal dalam sel darah merah. Laluan sandaran menggunakan NADPH, tetapi dalam keadaan biasa sumbangannya kecil. Gejala secara kasarnya seiring dengan peratusan itu, walaupun anemia atau penyakit jantung dan paru-paru boleh menjadikan angka yang lebih rendah berbahaya. Nilai sekitar 10 hingga 20 peratus boleh menyebabkan sianosis yang kelihatan dan keletihan. Nilai melebihi 30 peratus lazimnya menyebabkan sakit kepala, sesak nafas dan kekeliruan. Nilai sekitar 70 peratus sering membawa maut. Angka-angka ini ialah julat, bukan jaminan, kerana yang penting ialah penghantaran oksigen, bukan nilai makmal semata-mata.
Pencetus lazim bagi keadaan yang diperoleh termasuk dapson, nitrit dan nitrat, sebatian anilina, serta anestetik setempat seperti benzokaina dan prilokaina. Kekurangan enzim kongenital memang wujud tetapi jarang berlaku. Kebanyakan kes di hospital ialah kes yang diperoleh, bermakna langkah rawatan pertama sentiasa menghentikan pendedahan.
Pembawa ulang-alik yang digunakan hospital
Biru metilena tidak membekalkan oksigen. Ia menyediakan pengangkutan elektron. Di dalam sel darah merah, satu enzim menggunakan NADPH untuk menurunkan pewarna biru itu kepada bentuknya yang tidak berwarna, iaitu leukometilena biru. Bentuk tidak berwarna itu kemudian memindahkan elektron kepada besi ferik tanpa penglibatan enzim, memulihkan hemoglobin ferus, lalu kembali kepada bentuk biru. Pewarna itu melalui kitaran berulang. Proses pemindahan itu sendiri dihuraikan dalam penjelasan tentang cara biru metilena memindahkan elektron antara penderma dan penerima, manakala bentuk terturun yang tidak berwarna diterangkan dalam perbandingan biru metilena dengan leukometilena biru.
Mekanisme ini menerangkan dua batasan yang mengejutkan mereka yang baru mengenalinya. Pertama, proses ulang-alik ini memerlukan NADPH, dan NADPH dalam sel darah merah bergantung pada glukosa-6-fosfat dehidrogenase, G6PD. Dalam keadaan kekurangan G6PD, pewarna itu mungkin gagal bertukar kepada bentuk aktifnya sambil menambahkan tekanan oksidatifnya sendiri. Sebab itulah label penggunaan di hospital menyenaraikan kekurangan G6PD sebagai kontraindikasi. Kedua, biru metilena sendiri bertindak sebagai pengoksida pada dos kumulatif yang tinggi. Apabila jumlah dos melebihi kira-kira 7 mg per kg, atau kadangkala pada jumlah yang lebih rendah dengan pemberian dos berulang, ia boleh meningkatkan methemoglobin dan memusnahkan sel darah merah, bukannya membaikinya. Lebih banyak pewarna tidak bermakna lebih banyak bantuan. Julat dosnya memang ditetapkan sempit.
Mengapa ujian yang kelihatan jelas boleh mengelirukan
Keluarga sering mencari ujian biru metilena yang boleh dilakukan di rumah. Ujian sedemikian tidak wujud. Frasa itu biasanya merujuk kepada pemeriksaan diagnostik untuk methemoglobinemia yang disyaki, dan pemeriksaan itu perlu dilakukan di makmal.
Oksimeter nadi standard hanya membaca dua panjang gelombang cahaya. Apabila methemoglobin meningkat, penyerapan pada kedua-dua panjang gelombang itu menjadi semakin serupa, dan ketepuan yang dipaparkan bergerak ke arah kira-kira 85 peratus tanpa mengira keadaan sebenar. Oksigen tambahan tidak membetulkan angka itu kerana sensor tersebut tidak mengukur punca masalah. Tekanan oksigen arteri, PaO2, boleh kelihatan normal pada masa yang sama kerana ia mengukur oksigen yang terlarut dalam plasma, bukannya oksigen yang dibawa oleh hemoglobin. Oleh itu, penganalisis gas darah yang mengira ketepuan daripada PaO2 boleh melaporkan angka yang meyakinkan sedangkan pesakit masih mengalami sianosis. Perbezaan antara bacaan prob jari dengan nilai arteri yang dikira, yang sering melebihi 5 mata peratusan, dipanggil jurang ketepuan. Ia ialah petunjuk, bukan diagnosis.
Pengesahan memerlukan ko-oksimetri berbilang panjang gelombang pada sampel darah, yang mengukur methemoglobin secara langsung. Darah berwarna perang coklat yang tidak menjadi lebih cerah dengan pengoksigenan juga memberi petunjuk yang sama. Sebarang keputusan rawatan untuk methemoglobinemia bermula daripada ukuran itu bersama gejala, tidak sekali-kali daripada oksimeter nadi sahaja.
Bentuk rawatan di bawah pengawasan seperti yang dinyatakan pada label
Bahagian ini menerangkan suntikan preskripsi yang diberikan oleh petugas klinikal. Ia bukan panduan penggunaan oral, dan tiada satu pun butiran ini boleh diterapkan pada titisan atau kapsul yang dijual untuk kegunaan pengguna.
Maklumat preskripsi semasa bagi suntikan biru metilena menetapkan rawatan methemoglobinemia yang diperoleh pada orang dewasa dan kanak-kanak sebagai 1 mg per kg yang diberikan secara intravena selama 5 hingga 30 minit. Dengan produk standard 5 mg per mL, ini bersamaan dengan 0.2 mL per kg. Jika methemoglobin kekal melebihi 30 peratus atau gejala berterusan selepas satu jam, dos kedua sebanyak 1 mg per kg boleh diberikan. Jika dua dos tidak menyelesaikan masalah, label mengarahkan petugas klinikal menggunakan rawatan alternatif dan bukannya memberikan dos ketiga.
Butiran pemberian ubat penting. Saluran yang digunakan mestilah saluran intravena yang berfungsi, tidak sekali-kali suntikan subkutaneus. Larutan boleh dicairkan dalam 50 mL dekstrosa 5 peratus untuk mengurangkan kesakitan setempat, terutama pada kanak-kanak, dan perlu digunakan segera. Ia tidak boleh dicairkan dalam larutan natrium klorida kerana klorida mengurangkan keterlarutan pewarna itu. Baki yang tidak digunakan dibuang dan larutan diperiksa sebelum digunakan.
Tiga amaran menjadi asas setiap keputusan di hospital. Amaran berkotak meliputi sindrom serotonin, yang boleh membawa maut apabila biru metilena digunakan bersama ubat serotonergik termasuk SSRI, SNRI, perencat MAO, sesetengah opioid dan dekstrometorfan. Pesakit dimaklumkan supaya tidak mengambil ubat sedemikian selama 72 jam selepas dos terakhir. Apabila gabungan itu tidak dapat dielakkan, label menetapkan dos serendah mungkin dengan pemerhatian rapi. Interaksi serotonin dibincangkan dalam interaksi ubat biru metilena dan sindrom serotonin. Hemolisis ialah amaran kedua: pemecahan sel darah merah dengan jasad Heinz, peningkatan bilirubin tidak langsung, penurunan haptoglobin, serta anemia yang boleh muncul sehari kemudian atau lebih lewat dan mungkin memerlukan transfusi. Amaran ketiga ialah kehilangan kesan atau peningkatan semula methemoglobin, yang dilihat dalam pendedahan kepada dapson atau bahan jenis anilina serta dalam kekurangan G6PD. Dalam keadaan ini, label sekali lagi mengarahkan penggunaan terapi alternatif. Gangguan fungsi buah pinggang tidak melarang penggunaan, tetapi gangguan sederhana hingga teruk mengehadkan rawatan kepada satu dos 1 mg per kg sahaja. Kejadian buruk dalam set data label bagi orang dewasa termasuk sakit kepala, loya, cirit-birit, paras kalium dan magnesium yang rendah, sentakan otot, serta kejadian menyerupai sawan, dengan satu kejadian serius menyerupai sawan dalam kalangan 31 pesakit. Pewarna itu juga menyebabkan bacaan oksimeter nadi menjadi rendah secara palsu selepas infusi, maka petugas klinikal memantau ko-oksimetri dan gejala sebagai gantinya.
Rawatan sokongan dijalankan serentak: oksigen aliran tinggi, sokongan saluran pernafasan dan peredaran darah, pembetulan paras glukosa, serta pemerhatian. Kes ringan tanpa gejala mungkin pulih setelah pencetus disingkirkan. Ambang yang lazim dirujuk menyarankan rawatan bagi pesakit bergejala mulai kira-kira 20 peratus, atau dari 10 hingga 20 peratus apabila penghantaran oksigen sudah terjejas, dan mempertimbangkan rawatan bagi pesakit tanpa gejala mulai kira-kira 30 peratus. Gejala teruk dirawat tanpa menunggu angka makmal. Asid askorbik, transfusi pertukaran dan oksigen hiperbarik ialah pilihan rawatan penyelamat apabila biru metilena tidak boleh digunakan atau gagal, tetapi asid askorbik bertindak jauh lebih perlahan. Dokumentasi ketulenan bagi mana-mana produk suntikan ialah persoalan pengilangan yang berasingan, seperti yang diterangkan dalam cara membaca sijil analisis biru metilena.
Benzokaina dan persoalan gel tumbuh gigi
Sebahagian besar carian pengguna datang daripada ibu bapa yang telah menggunakan gel atau semburan benzokaina oral, kemudian melihat bibir menjadi biru atau bacaan oksimeter yang rendah. Tiga peringkat perlu dibezakan dengan jelas.
Pendedahan yang disyaki ialah peringkat di rumah. Benzokaina ialah pencetus pengoksida yang diiktiraf, dan pihak pengawal selia telah memberi amaran bahawa produk benzokaina oral tanpa preskripsi tidak patut digunakan untuk masalah tumbuh gigi atau pada kanak-kanak di bawah umur 2 tahun kerana methemoglobinemia berkaitan benzokaina boleh menjadi teruk, sedangkan manfaatnya untuk kesakitan tumbuh gigi adalah kecil. Hentikan penggunaan produk, catat masa dan jumlahnya, catat gejala seperti pucat luar biasa, warna kelabu atau biru pada bibir dan dasar kuku, sesak nafas, mengantuk luar biasa atau kurang menyusu, dan dapatkan penilaian kecemasan dengan segera. Jangan berikan biru metilena di rumah dalam apa-apa bentuk. Tiada dos untuk kegunaan di rumah dan tiada ujian di rumah yang dapat menolak kemungkinan keadaan ini.
Diagnosis ialah peringkat di hospital. Petugas klinikal mengesahkan keadaan melalui ko-oksimetri, menyemak semua pendedahan kepada pengoksida termasuk dapson, nitrit dan sebatian anilina, serta menilai gejala dan penghantaran oksigen, bukannya satu angka secara berasingan.
Rawatan di bawah pengawasan ialah peringkat di wad yang diterangkan di atas. Sama ada benzokaina menjadi pencetus atau tidak, jadual dos tidak berubah. Label suntikan semasa tidak menyebut benzokaina secara khusus; kes benzokaina tergolong dalam methemoglobinemia yang diperoleh dan diuruskan mengikut protokol di bawah pengawasan yang sama, termasuk pemeriksaan G6PD, fungsi buah pinggang dan serotonin.
Apabila biru metilena bukan jawapannya
Ia bukan jawapannya apabila kekurangan G6PD diketahui. Ia bukan jawapannya selepas dua dos mengikut label gagal atau apabila methemoglobinemia meningkat semula, yang menunjukkan penyerapan berterusan ubat seperti dapson. Ia bukan jawapannya sebagai pencegahan, sebagai rutin suplemen, atau sebagai rawatan di rumah selepas pendedahan kepada bahan kimia. Dos tinggi atau penggunaan berulang boleh meningkatkan angka yang sebenarnya hendak diturunkan, dan hemolisis boleh menjadi ketara sehari kemudian apabila pesakit sudah berada di rumah. Risiko tertunda itu ialah salah satu sebab hospital menjalankan pemerhatian dan bukannya membenarkan pesakit pulang dengan cepat.
Ringkasan yang jujur adalah singkat. Methemoglobinemia melibatkan besi teroksida yang tidak dapat membawa oksigen. Biru metilena ialah pembawa elektron ulang-alik yang membolehkan sel darah merah menurunkan besi itu, dengan syarat sel dapat menghasilkan NADPH dan dos kekal dalam rejimen terhad yang ditetapkan pada label. Diagnosis memerlukan ko-oksimetri kerana monitor yang lebih ringkas boleh mengelirukan. Segala yang lain, daripada dekstrosa sebagai pencair kepada sejarah ubat berkaitan serotonin hinggalah tiub benzokaina dalam kabinet ubat, ialah butiran yang menyokong proses ulang-alik itu.