Biru metilena untuk neuropati dan kesakitan: keadaan manakah yang telah dikaji?

Adakah biru metilena melegakan neuropati dan kesakitan? Soalan ini kedengaran seperti satu soalan, tetapi literatur menjawab beberapa soalan yang berbeza. Pewarna yang disuntik ke dalam cakera tulang belakang, pewarna yang disuntik di bawah kulit perianal, pewarna yang diinfus ke dalam vena, dan pewarna yang digunakan sebagai kumuran mulut berkongsi nama yang sama tetapi menguji konsep berbeza dengan prinsip tindakan yang berbeza. Hasil daripada satu penggunaan tidak boleh diterapkan kepada penggunaan yang lain.

Anggaplah ia sebagai empat konsep yang berkongsi satu label. Konsep pertama memusnahkan atau mengurangkan kepekaan hujung saraf kecil yang tumbuh ke dalam cakera yang rosak. Konsep kedua mengebaskan atau meredakan aktiviti saraf kulit di tempat suntikan. Konsep ketiga bertindak secara sistemik pada sistem saraf melalui peredaran darah. Konsep keempat melapisi permukaan yang cedera untuk melegakan kesakitan setempat. Apabila perbezaan ini difahami, bukti dapat disusun dengan cepat dan jurangnya menjadi jelas: dakwaan popular berkaitan dengan konsep ketiga dalam bentuk cecair yang ditelan, dan di situlah bukti pada manusia paling terhad.

Matriks bukti mengikut keadaan dan laluan pemberian

Jadual ini merangkumkan seluruh artikel. Setiap baris mengikat keadaan, laluan pemberian dan intervensi sebagai satu kesatuan, kerana memisahkannya menyebabkan dakwaan tentang kesakitan diperbesar-besarkan.

Baca lajur laluan pemberian dari atas ke bawah sebelum membaca mana-mana tajuk utama. Setiap petunjuk positif pada manusia berada dalam baris penggunaan setempat atau melalui prosedur. Baris penggunaan sistemik mengandungi satu kajian rintis yang amat kecil dan beberapa sel yang kosong.

Sakit belakang diskogenik: satu percubaan dengan hasil ketara, satu pengulangan yang gagal

Kisah penggunaan intradiskal bermula dengan kajian rintis tanpa kawalan pada 2007 pada 24 pesakit yang mengalami kesakitan yang disahkan melalui diskografi dan tidak memberi respons terhadap rawatan konservatif. Selepas satu suntikan intradiskal 10 mg biru metilena, 21 daripada 24 pesakit melaporkan kesakitan hilang atau berkurang dengan ketara sepanjang kira-kira 18 bulan susulan. Tanpa kumpulan kawalan, hasil itu mungkin mencerminkan pemilihan pesakit, perjalanan semula jadi keadaan tersebut, atau lidokaina yang diberikan bersama. Oleh itu, hasil tersebut mendorong kajian lanjut dan bukannya menjawab persoalan keberkesanan.

Kajian susulannya ialah percubaan terkawal plasebo dengan pembutaan berganda pada 2010 terhadap 72 pesakit yang membandingkan biru metilena bersama lidokaina dengan larutan garam bersama lidokaina. Pada 24 bulan, perbezaan yang dilaporkan sangat besar: purata pengurangan skor kesakitan ialah 52.5 berbanding 0.7 mata dan kepuasan ialah 91.6% berbanding 14.3%. Sebuah rencana editorial yang mengiringinya secara terbuka bertanya sama ada ini penawar untuk sakit belakang, yang menunjukkan betapa luar biasanya dakwaan itu pada pandangan pakar ketika itu.

Dakwaan luar biasa memerlukan pengulangan kajian, dan hasil tersebut tidak bertahan apabila kajian diulangi. Percubaan IMBI berbilang pusat yang dijalankan kemudian menguji biru metilena intradiskal merentas pusat dan tidak mengesahkan kesan Peng. Kohort bebas yang lebih kecil dan tanpa kawalan secara umumnya melaporkan kadar respons yang lebih rendah atau semakin merosot. Rumusan yang jujur ialah bukti yang tidak sepadan: satu kejayaan ketara di satu pusat berbanding pengulangan berbilang pusat yang gagal. Corak itu tidak membuktikan keberkesanan sesuatu rawatan, dan langsung tidak memberi maklumat tentang menelan biru metilena, yang tidak pernah sampai ke dalam cakera pada kepekatan yang setanding. Tinjauan bukti kesakitan kronik kami membincangkan pertikaian ini bersama intervensi melalui prosedur yang lain.

Suntikan perianal: petunjuk kesan yang nyata, skop yang sempit

Biru metilena intradermal untuk pruritus ani refraktori mempunyai rekod siri kes paling lama, bermula pada 1990 dan berterusan melalui kohort 25, 30, 49 dan 103 pesakit. Kadar respons kelihatan tinggi, dengan majoriti sering bebas gejala selepas satu atau dua suntikan, tetapi setiap siri tidak mempunyai kawalan. Kegatalan yang mendorong pesakit menjalani prosedur invasif boleh turun naik, dan suntikan itu sendiri membawa kesan jangkaan. Oleh itu, kadar kelegaan tanpa kawalan tidak dapat membuktikan keberkesanan.

Bukti perbandingan yang lebih kukuh terdapat dalam bidang berkaitan, iaitu kesakitan selepas pembedahan. Dua percubaan rawak biru metilena intradermal perianal yang diberikan sekitar hemoroidektomi mendapati skor kesakitan lebih rendah dan penggunaan ubat bantuan lebih sedikit sepanjang hari 1 hingga 3 dalam percubaan 67 pesakit dan sepanjang hari 1 hingga 7 dalam percubaan 97 pesakit. Itu ialah bukti analgesik yang sah bagi prosedur, dos dan minggu yang ditetapkan. Ia bukan bukti untuk neuropati kronik, dan mekanisme yang dibincangkan ialah pengurangan kepekaan saraf setempat pada luka, yang tidak dapat dihasilkan semula oleh titisan yang ditelan. Latar belakang tentang cara biru metilena bertindak pada saraf dan mitokondria menerangkan mengapa tindakan kimia setempat kekal setempat.

Penggunaan sistemik untuk kesakitan neuropatik: satu kajian rintis yang amat kecil

Bagi dakwaan yang paling menjadi perhatian pembeli, iaitu biru metilena sistemik melegakan kesakitan neuropatik, keseluruhan rekod kajian terkawal pada manusia nampaknya terdiri daripada satu kajian rintis 2015 terhadap 10 pesakit dengan kesakitan neuropatik kronik daripada pelbagai punca yang tidak memberi respons terhadap rawatan. Biru metilena intravena pada 2 mg/kg menghasilkan skor kesakitan lebih baik berbanding kawalan dos sangat rendah pada hari rawatan dan hari berikutnya, dengan manfaat pada asasnya hilang dalam beberapa hari. Tiga pesakit menunjukkan pengurangan alodinia mekanikal.

Sepuluh pesakit yang heterogen dan kelegaan selama dua hari merupakan alasan untuk penyelidikan lanjut, bukan asas rawatan. Hanya seorang peserta mengalami neuralgia pascaherpes, jadi kajian itu juga bukan percubaan neuralgia pascaherpes. Tiada percubaan pada manusia yang memenuhi kriteria bagi biru metilena sistemik dikenal pasti untuk neuropati periferi diabetes, neuralgia trigeminal atau sindrom kesakitan serantau kompleks. Kajian neuralgia pascaherpes paravertebral yang kadangkala muncul dalam enjin carian menggabungkan biru metilena dengan anestetik setempat di kawasan tulang belakang. Ini tergolong dalam konsep penggunaan melalui prosedur, bukan konsep sistemik.

Kumuran, luka dan sendi: bukti setempat yang tidak boleh dipinjam

Petunjuk kesan pada manusia yang selebihnya semuanya bersifat setempat. Percubaan rawak fasa 2 pada 2022 mendapati bahawa kumuran mulut biru metilena pada tiga kepekatan mengurangkan kesakitan mukositis oral akibat rawatan kanser lebih banyak berbanding penjagaan konvensional menjelang hari 2. Kumuran melapisi mukosa yang cedera dan diludahkan. Memetik kajian itu untuk menyokong titisan yang ditelan mencampuradukkan pendedahan topikal dengan pemberian dos sistemik.

Begitu juga, melapisi tisu pembedahan dengan biru metilena cair semasa diskektomi lumbar menurunkan skor sakit belakang dalam percubaan pembutaan tiga pihak terhadap 115 pesakit, manakala satu percubaan suntikan sendi faset melaporkan skor kesakitan dan ketidakupayaan yang lebih rendah pada 3 dan 6 bulan. Setiap hasil terikat pada lokasi pemberiannya. Tiada satu pun dapat diterapkan kepada produk oral.

Apa yang ditunjukkan oleh haiwan, dan bagaimana mekanisme boleh memberi kesan bertentangan

Model kesakitan neuropatik pada tikus menyediakan asas kemunasabahan mekanistik yang paling kerap dipetik. Biru metilena intratekal menyekat hiperalgesia terma yang telah terbentuk selama kira-kira 4 jam selepas pengikatan saraf skiatik dalam eksperimen awal pada 1992, selaras dengan sumbangan laluan nitrik oksida kepada cGMP di saraf tunjang. Kajian kemudian terhadap kecederaan akibat penyempitan kronik mendapati biru metilena mempunyai kesan antinosiseptif dengan sendirinya dan mampu menyekat hiperalgesia yang diperburuk oleh sildenafil, sekali lagi menunjukkan penglibatan pengisyaratan nitrik oksida. Sebuah kajian 2021 menambahkan mekanisme kedua, iaitu penekanan langsung pelepasan impuls saraf yang menyerupai kesan pada saluran natrium, dengan penekanan yang lebih lama berbanding lidokaina dalam sediaan yang diuji.

Satu nuansa wajar dikekalkan kerana penjual mengabaikannya. Literatur praklinikal tentang nitrik oksida tidak secara seragam menunjukkan bahawa biru metilena bersamaan dengan analgesik. Dalam sesetengah paradigma, pengisyaratan nitrik oksida itu sendiri menjadi pengantara kelegaan kesakitan, dan biru metilena menyekat kelegaan tersebut. Dalam neuropati diabetes eksperimen, biru metilena menyekat antinosisepsi yang dikaitkan dengan sildenafil dan dengan sendirinya meningkatkan hiperalgesia. Kesan mekanisme bergantung pada model dan laluan biologi, yang menjadi satu lagi sebab dapatan pada haiwan tidak boleh dianggap sebagai nasihat dos.

Apa yang belum dikaji, dan batas keselamatan

Tiada percubaan rawak atau siri klinikal yang boleh dipercayai tentang biru metilena oral yang ditelan untuk kesakitan neuropatik kronik, neuropati diabetes, neuralgia trigeminal, sindrom kesakitan serantau kompleks atau neuralgia pascaherpes dikenal pasti. Satu-satunya percubaan langsung kesakitan neuropatik secara sistemik ialah kajian rintis intravena terhadap 10 pesakit dengan petunjuk kesan selama 1 hingga 2 hari. Hasil intradiskal, intradermal, intraartikular, paravertebral dan kumuran tidak boleh diekstrapolasi secara farmakologi kepada titisan runcit, yang kepekatannya pada sasaran berbeza pada skala beberapa darjah magnitud dan tidak melibatkan sebarang penempatan melalui prosedur.

Kekeliruan tentang laluan pemberian juga membawa amaran keselamatan. Ruang di kawasan tulang belakang tidak boleh dianggap saling boleh menggantikan: pendedahan intradiskal, paravertebral, epidural dan intratekal berbeza dari segi farmakologi dan toksikologi, dan neurotoksisiti serius selepas pendedahan biru metilena intratekal mencetuskan amaran bahaya yang jelas. Selain itu, biru metilena berinteraksi dengan ubat serotonergik dan dikontraindikasikan dalam kekurangan G6PD. Oleh itu, mana-mana pesakit kesakitan yang mempertimbangkannya perlu terlebih dahulu membaca tinjauan kesan sampingan dan kontraindikasi dan berbincang dengan doktor, menggunakan soalan untuk ditanya tentang biru metilena ini.

Cara menggunakan bukti ini

Sesiapa yang menilai biru metilena untuk kesakitan perlu menanyakan tiga soalan bagi setiap rujukan. Apakah keadaan yang tepat, kerana pemulihan selepas hemoroidektomi bukan neuropati diabetes. Apakah laluan pemberian yang tepat, kerana penempatan intradiskal atau intradermal bukan dos yang ditelan. Dan apakah titik akhir yang diukur serta tempohnya, kerana kelegaan berkaitan prosedur selama beberapa hari bukan kawalan neuropati selama berbulan-bulan.

Berdasarkan bukti semasa, petunjuk kesan analgesik biru metilena pada manusia terhad kepada pemberian setempat atau melalui prosedur, dengan keberkesanan yang tidak konsisten merentas indikasi. Bukti sistemik terhad kepada satu kajian rintis intravena yang sangat kecil, dan tiada bukti klinikal menyokong biru metilena runcit yang diberikan secara oral untuk kesakitan neuropatik atau kronik.