नैराश्य आणि चिंतेसाठी मेथिलीन ब्लू: चाचण्या, मर्यादा आणि औषध-परस्परक्रियेचा धोका

1890 च्या दशकापासून मानसोपचारातील रुग्णांना मेथिलीन ब्लू दिले गेले आहे, 1980 च्या दशकापासून नियंत्रित चाचण्यांत त्याची तपासणी झाली आहे आणि असामान्यपणे स्पष्ट मात्रा-प्रतिसाद वक्र निर्माण करणाऱ्या प्राणी मॉडेलमध्ये त्याचा अभ्यास झाला आहे. "मेथिलीन ब्लू नैराश्य" असा शोध घेणाऱ्या वाचकाला हे तिन्ही प्रकारचे पुरावे एकत्र मिसळलेले दिसतात, त्यांना वेगळे ओळखण्यासाठी आवश्यक लेबले नसतात.

हा फरक महत्त्वाचा आहे. मनोवृत्तीसंबंधीचा संपूर्ण नियंत्रित मानवी पुरावा म्हणजे दोन चाचण्या आणि प्रयोगशाळेतील एक्स्पोजरचा एक प्रयोग, आणि दोन्ही नोंदणीकृत चाचण्या एक दशकाहून अधिक काळापूर्वी बंद झाल्या. प्रत्येकातून काय आढळले ते हा लेख सांगतो. मनोवृत्ती विकारावर उपचार म्हणून मेथिलीन ब्लू वापरण्याची शिफारस तो करत नाही.

एक रंगद्रव्य मनोवृत्तीविषयक संशोधनात कसे आले

औषध म्हणून वापरले गेलेले पहिले पूर्णपणे कृत्रिम संयुग मेथिलीन ब्लू होते. मोनोअमाइन ऑक्सिडेज A, संक्षेपाने MAO-A, सेरोटोनिनचे विघटन करते, आणि त्याला अवरोध करणारी औषधे प्रस्थापित नैराश्यविरोधी औषधे आहेत. रॅमसे, डनफोर्ड आणि गिलमन यांनी शुद्ध केलेल्या मानवी MAO-A वरील परिणाम मोजला आणि सुमारे 27 नॅनोमोलर इतका अवरोध स्थिरांक नोंदवला; हा अवरोध उलटवता येण्याजोगा होता. MAO-B साठी पन्नास पटांहून अधिक सांद्रता आवश्यक होती. हाच रेणू नायट्रिक ऑक्साइड सिंथेज आणि ग्वानिलेट सायक्लेज यांनाही अवरोध करतो. म्हणूनच डेलपोर्ट आणि सहकाऱ्यांच्या 2017 मधील आढाव्यात नैराश्यविरोधी क्रिया एका रिसेप्टरचा परिणाम न मानता अनेक लक्ष्यांवरील क्रिया मानली आहे.

प्राण्यांवरील संशोधन आशादायक आणि विचित्रही का आहे, हे यातून स्पष्ट होते. उंदरांमध्ये सक्तीने पोहण्याच्या चाचणीत मेथिलीन ब्लूमुळे नैराश्यविरोधी औषधांसारखे वर्तन केवळ मात्रांच्या एका विशिष्ट पट्ट्यात दिसते: एरोग्लू आणि चाग्लायन यांना 15 ते 30 mg/kg दरम्यान परिणाम आढळले, पण 60 mg/kg वर आढळले नाहीत; चिंताशामक वर्तनासाठीही तसाच उलट्या U आकाराचा वक्र दिसला. डॉर्सल पेरिअॅक्वेडक्टल ग्रेमध्ये सूक्ष्म-इंजेक्शन 30 नॅनोमोलवर प्रभावी ठरले, पण त्या मर्यादेबाहेर नाही. याला हॉर्मेसिस म्हणतात, आणि अशा आकाराच्या वक्रावरून अधिक मात्रांबाबत निष्कर्ष काढता येत नाहीत.

1980 च्या दशकातील चाचण्या आणि कदाचित प्लेसिबो नसलेली प्लेसिबो मात्रा

नेलर आणि सहकाऱ्यांनी द्विध्रुवीय विकार असलेल्या 31 रुग्णांमध्ये दोन वर्षांची डबल-ब्लाइंड क्रॉसओव्हर चाचणी केली. लिथियम चालू ठेवून दररोज 300 mg आणि दररोज 15 mg यांची तुलना करण्यात आली. सतरा रुग्णांनी चाचणी पूर्ण केली, आणि अधिक मात्रेवर नैराश्याची तीव्रता सांख्यिकीयदृष्ट्या लक्षणीय प्रमाणात कमी होती.

या रचनेत एक समजून घेण्याजोगी समस्या आहे, कारण ती पुन्हा दिसते. दररोज पंधरा मिलिग्रॅम ही मात्रा निष्क्रिय असल्याच्या गृहीतकावर "प्लेसिबो" गटासाठी निवडली होती. त्यानंतर लेखकांनी "ब्लाइंडिंगबद्दल शंका, आणि दररोज 15 mg मेथिलीन ब्लूला प्लेसिबो मानता येईल की नाही याबद्दल अनिश्चितता" नोंदवली. मेथिलीन ब्लूमुळे लघवीचा रंग निळसर-हिरवा होतो, त्यामुळे क्रॉसओव्हरमधील प्रत्येक रुग्ण दोन्ही कालखंडांत रंग बदलणारे रंगद्रव्य घेत होता. कमी मात्रा निष्क्रिय नसल्यास, चाचणीत दोन सक्रिय मात्रांची तुलना झाली.

एका कमी कालावधीच्या चाचणीत तीव्र नैराश्य असलेल्या 35 रुग्णांमध्ये तीन आठवड्यांपर्यंत दररोज 15 mg ची प्रत्यक्ष प्लेसिबोशी तुलना करण्यात आली, आणि मेथिलीन ब्लूवर सांख्यिकीयदृष्ट्या लक्षणीय अधिक सुधारणा आढळली. तीन आठवडे आणि पस्तीस रुग्ण यांतून मिळालेला संकेत खरा आहे, पण छोटा आहे.

द्विध्रुवीय विकारातील क्रॉसओव्हर चाचणी: सर्वात ठोस मानवी पुरावा

सर्वाधिक माहिती देणारी चाचणी म्हणजे अल्डा आणि सहकाऱ्यांचा 2017 मधील अभ्यास, ज्याची नोंदणी NCT00214877 म्हणून झाली होती. यात द्विध्रुवीय I किंवा II विकार असलेले सदतीस सहभागी होते; सर्वजण मुख्य मनोवृत्ती स्थिर करणारे औषध म्हणून लॅमोट्रिजीन घेत होते, आणि बहुतेकांमध्ये सौम्य किंवा मध्यम स्वरूपाची उरलेली लक्षणे होती. रचना डबल-ब्लाइंड क्रॉसओव्हर होती: तीन महिने दररोज 15 mg आणि तीन महिने दररोज 195 mg, यादृच्छिक क्रमाने. कमी मात्रेचा तुलनागट निवडण्याचे कारण लेखकांनी स्पष्टपणे दिले आहे: "मेथिलीन ब्लूमुळे लघवीचा रंग बदलतो आणि त्यामुळे पारंपरिक प्लेसिबो वापरता आला नसता, म्हणून आम्ही ही रचना निवडली."

चाचणी पूर्ण केलेल्या 27 रुग्णांच्या विश्लेषणात:

• अधिक मात्रेवर नैराश्यात अधिक सुधारणा झाली; हॅमिल्टन डिप्रेशन रेटिंग स्केलवर परिणामाचे आकारमान 0.71 (95% CI 0.15 ते 1.25, P = 0.034) आणि मॉन्टगोमेरी-आस्बर्ग डिप्रेशन रेटिंग स्केलवर 0.80 (95% CI 0.27 ते 1.30, P = 0.020) होते.
• अधिक मात्रेवर चिंतेत अधिक सुधारणा झाली; हॅमिल्टन अँक्झायटी रेटिंग स्केलवर परिणामाचे आकारमान 0.79 (95% CI 0.22 ते 1.33, P = 0.028) होते. हा परिणाम चिंतेच्या मानसिक घटकांमध्ये दिसला; शारीरिक चिंतेतील बदल केवळ उपचारासाठी नियुक्त केलेल्या सर्व सहभागींच्या विश्लेषणात सांख्यिकीयदृष्ट्या लक्षणीय ठरला.
• उन्मादाची लक्षणे कमी आणि स्थिर राहिली; हायपोमेनिया किंवा उन्मादाकडे संक्रमण झाले नाही.
• शाब्दिक शिक्षण, कार्यकारी क्षमता आणि आठवणींचे स्मरण यांसह सहाही कार्यांमध्ये संज्ञानात बदल झाला नाही.

37 पैकी दहा सहभागी चाचणीतून बाहेर पडले: एक निळ्या लघवीमुळे, एक चिंता वाढल्यामुळे आणि एक वैद्यकीय स्थिती बिघडल्यानंतर. दुष्परिणाम तात्पुरते आणि सौम्य होते; मुख्यतः मूत्रमार्गात जळजळ, जुलाब, मळमळ आणि डोकेदुखी होती. 20 ते 27 सहभागी संपूर्ण कालावधीत नैराश्यविरोधी किंवा अँटिसायकोटिक औषध घेत होते, आणि चाचणीत सेरोटोनिन विषाक्तता नोंदवली गेली नाही.

हा सहभागी समूह तीव्र नैराश्य असलेला नव्हता. सुरुवातीचे गुण 60 पर्यंत जाणाऱ्या मॉन्टगोमेरी-आस्बर्ग स्केलवर 12.7 आणि 17-घटकांच्या हॅमिल्टन स्केलवर 7.6 होते: हे स्थिरावलेल्या रुग्णांमधील उरलेले लक्षणसमूह होते, प्रमुख नैराश्य विकार नव्हता. लक्षणे शमलेल्या द्विध्रुवीय विकारातील चिंतेच्या उपचारांवरील स्वतंत्र 2021 च्या पद्धतशीर आढाव्यात तपासलेल्या दहा यादृच्छिक चाचण्यांपैकी चिंतेवर सकारात्मक परिणाम दिसलेल्या केवळ दोन औषधविषयक अभ्यासांमध्ये या चाचणीचा समावेश केला आहे. सहभागी मोठ्या प्रमाणात बाहेर पडणे आणि सहज लक्षात येणारे दुष्परिणाम यांमुळे ब्लाइंडिंग बाधित झाले असावे, असेही त्यात नमूद केले आहे.

चिंतेवरील एकमेव नियंत्रित मानवी प्रयोग

मेथिलीन ब्लू आणि चिंतेवरील पहिला नियंत्रित मानवी प्रयोग उपचाराची चाचणी नव्हता, तर स्मृती दृढीकरणाचा प्रयोग होता. टेल्च आणि सहकाऱ्यांनी बंदिस्त जागेची तीव्र भीती असलेल्या प्रौढांची निवड केली. प्रत्येकाने बंदिस्त कक्षात पाच मिनिटांच्या सहा एक्स्पोजर चाचण्या पूर्ण केल्या. त्यानंतर लगेच, आणि फक्त त्यानंतरच, डबल-ब्लाइंड पद्धतीने त्यांना 260 mg मेथिलीन ब्लू किंवा प्लेसिबो देण्यात आले. एका महिन्यानंतर वेगळ्या कक्षात पुन्हा चाचणी घेऊन भीती परत आली का हे मोजण्यात आले.

निकालांमध्ये समूह विभागला गेला. एक्स्पोजर सत्राच्या शेवटी ज्यांना कमी भीती वाटत होती, त्यांच्यात मेथिलीन ब्लू घेतल्यावर ती सुधारणा लक्षणीयरीत्या अधिक टिकली; पण सत्राच्या शेवटी जे अजूनही घाबरलेले होते, त्यांचे परिणाम प्लेसिबोपेक्षा वाईट होते. जे काही शिकणे घडले, ते औषध अधिक दृढ करत असल्याचे दिसते; त्यामुळे भीती दृढ करणाऱ्या सत्रामुळे अधिक भीती निर्माण झाली. दोन्ही परिस्थितींमध्ये संदर्भाधारित स्मृती सुधारली, ज्यातून औषध मेंदूपर्यंत पोहोचल्याची पुष्टी होते. त्याच कार्यपद्धतीतील त्याच मात्रेमुळे एका घटकानुसार विरुद्ध परिणाम झाले. एक्स्पोजर सत्राची गुणवत्ता हा निकाल का ठरवते या लेखाचा हाच विषय आहे.

PTSD चाचणी आणि स्वतंत्र निष्कर्ष

यानंतरचा अधिक मोठा अभ्यास म्हणजे झोल्नर आणि सहकाऱ्यांची दीर्घकालीन PTSD वरील यादृच्छिक चाचणी, ज्याची नोंदणी NCT01188694 म्हणून झाली होती. बेचाळीस रुग्णांना दररोज एक अशी पाच कल्पनाधारित एक्स्पोजर सत्रे आणि त्यानंतर 260 mg मेथिलीन ब्लू, तीच सत्रे आणि त्यानंतर प्लेसिबो, किंवा नंतर प्रमाणित प्रदीर्घ एक्स्पोजर उपचार मिळणारा प्रतीक्षायादी गट यांपैकी एका गटात ठेवण्यात आले.

प्राथमिक परिणाममापनावर, म्हणजे स्वतंत्र मूल्यमापकाने गुण दिलेल्या PTSD सिम्प्टम स्केलवर, मेथिलीन ब्लू आणि प्लेसिबोमध्ये फरक दिसला नाही. नोंदणीमध्ये प्रसिद्ध केलेल्या निकालांनुसार उपचारानंतरचे गुण मेथिलीन ब्लूवर 17.10 आणि प्लेसिबोवर 14.67 होते; दोन्ही गटांत सुरुवातीच्या सुमारे 32 गुणांवरून सुधारणा झाली. फरक प्लेसिबोच्या बाजूने होता.

दोन दुय्यम निष्कर्ष मात्र विरुद्ध दिशेने होते. मेथिलीन ब्लू गटातील अधिक रुग्णांना उपचाराला प्रतिसाद देणारे ठरवण्यात आले; एका अतिरिक्त प्रतिसादासाठी उपचार कराव्या लागणाऱ्या रुग्णांची संख्या 7.5 होती. जीवनाच्या गुणवत्तेतही सुधारणा झाली, आणि परिणामाचे आकारमान 0.58 होते. लाभ आघातासंबंधी समजुतींमधील बदलांपेक्षा कार्यरत स्मृतीक्षमतेवर अवलंबून होता.

त्यानंतर आघात-केंद्रित मानसोपचारातील औषधांद्वारे स्मृतीतील बदलांविषयीच्या 2023 च्या पद्धतशीर आढाव्यात PTSD ची लक्षणे कमी करण्यावर लक्षणीय परिणाम न दाखवलेल्या घटकांमध्ये मेथिलीन ब्लूचा समावेश केला. सध्याचा स्वतंत्र निष्कर्ष असा आहे: ते निष्प्रभ असल्याचे सिद्ध झालेले नाही, प्रभावी असल्याचेही प्रस्थापित झालेले नाही, आणि संशोधनाच्या कार्यपद्धतीबाहेर वापरण्यासाठी पुरावा पुरेसा ठोस नाही.

सहभागी समूहांतील फरक काय आहेत

शेवटचा स्तंभ दुसऱ्या स्तंभाच्या संदर्भात वाचा, अभ्यासाच्या सारांशाच्या संदर्भात नाही.

यांपैकी कोणत्याही चाचणीत प्रमुख नैराश्य विकारासाठी स्वतंत्र उपचार म्हणून मेथिलीन ब्लूची तपासणी झाली नाही. तसेच, वरील दोन अभ्यासांपेक्षा नवीन असा नैराश्य किंवा चिंताविकारातील कोणताही हस्तक्षेपात्मक अभ्यास ClinicalTrials.gov वर नोंदलेला नाही; त्या दोन अभ्यासांची नोंदणी 2003 आणि 2009 मध्ये झाली होती. मेथिलीन ब्लूला सिद्ध झालेले नैराश्यविरोधी औषध म्हणणारी व्यक्ती प्रत्यक्षात संभाव्य कार्ययंत्रणा आणि एक लहान सकारात्मक चाचणी यांचा आधार असलेल्या गृहीतकाचे वर्णन करत आहे. कोणत्याही चाचणीत उन्मादाकडे संक्रमण नोंदवलेले नाही.

औषध-परस्परक्रियेचा धोका हे सावध राहण्याचे कारण आहे

मेथिलीन ब्लू MAO-A ला अवरोध करते. त्यामुळेच मनोवृत्तीच्या दृष्टीने ते संशोधनासाठी रंजक ठरते, आणि त्यामुळेच बहुतेक नैराश्यविरोधी औषधांसह इतर सेरोटोनिनवर परिणाम करणाऱ्या औषधांबरोबर ते धोकादायक ठरते. पुनर्ग्रहण अवरोधकासोबत MAO अवरोधक दिल्यास दोन वेगवेगळ्या मार्गांनी सेरोटोनिनची क्रिया वाढते, आणि या संयोगामुळे सेरोटोनिन विषाक्तता होऊ शकते, जी कधीकधी जीवघेणी ठरते.

याबद्दल शिरेतून देण्याच्या उत्पादनावर चौकटीतील ठळक इशारा आहे. FDA ने 2011 मध्ये या परस्परक्रियेबद्दल इशारा दिला आणि नंतर त्याचा भर शिरेतून औषध देणे आणि विशिष्ट नैराश्यविरोधी औषधे यांपुरता अधिक केंद्रित केला. मेथिलीन ब्लू हे मूत्रमार्गातील वेदना कमी करणाऱ्या काही उत्पादनांमध्येही असते. अनेक सेरोटोनिनवर परिणाम करणारी औषधे घेणाऱ्या एका रुग्णात तोंडावाटे घेतल्याने उद्भवलेले किमान एक प्रकरण अशाच प्रकारे घडले. औषध-परस्परक्रिया मार्गदर्शकात औषधांचा वर्ग आणि देण्याचा मार्ग यांनुसार धोका स्पष्ट केला आहे.

मनोवृत्तीवरील दोन्ही चाचण्या या चिंतेला विरोध करत नाहीत, पण तिचे निराकरणही करत नाहीत. दोन्ही चाचण्यांतील बहुतेक रुग्ण अतिरिक्त मानसोपचाराची औषधे घेत होते, आणि कोणत्याही चाचणीत सेरोटोनिन विषाक्तता नोंदवली गेली नाही. काही व्यक्तींना वगळून केलेल्या लहान, देखरेखीखालील चाचण्यांमध्ये हे आश्वासक आहे; पण स्वतःच्या निर्णयाने औषधे एकत्र घेण्यासाठी सुरक्षिततेची हमी नाही. सेरोटोनिन विषाक्तता अस्वस्थता किंवा गोंधळ, ताप किंवा खूप घाम येणे, हृदयाचे ठोके वेगाने पडणे, थरथर, स्नायू कडक होणे आणि अनैच्छिक झटके अशा स्वरूपात दिसते. ही घरी मूल्यांकन करण्यासारखी स्थिती नाही.

याचा उत्पादनाच्या दर्जाशी काय संबंध आहे

एकसारखे लेबल असलेल्या दोन बाटल्यांमध्ये इतर कोणते पदार्थ आहेत, यात फरक असू शकतो. उत्पादन USP मोनोग्राफशी सुसंगत आहे का, हे खरेदीदार तपासू शकतो. त्याच्याशी सुसंगत नसलेले उत्पादन वस्त्रोद्योगासाठीच्या दर्जाचे साहित्य असण्याची शक्यता असते. त्यात Azure B आणि Azure C सारख्या सेंद्रिय अशुद्धी, अवशिष्ट विद्रावक आणि जड धातू असू शकतात, ज्यांच्या पातळीवर औषधनिर्मितीविषयक मानकांमध्ये मर्यादा घातलेल्या असतात.

"तृतीय पक्षाकडून तपासलेले" हा शब्दप्रयोग करणारे बहुतेक विक्रेते फक्त जड धातूंची तपासणी करतात, बाकी कशाचीही नाही; आणि ती एकच चाचणी-सूची जणू संपूर्ण मानक पूर्ण करते अशा प्रकारे सादर करतात. Blupreme संपूर्ण USP मानकाची तपासणी करते: ओळख, शुद्धता, सेंद्रिय अशुद्धी, अवशिष्ट विद्रावक, मूलद्रव्यीय अशुद्धी, ज्वलनानंतरचा अवशेष, सूक्ष्मजीवांच्या मर्यादा आणि जिवाणूजन्य एंडोटॉक्सिन; तसेच प्रत्येक उत्पादन-तुकडीसाठी विश्लेषण प्रमाणपत्र प्रकाशित करते. ते योग्यरीत्या वाचणे म्हणजे केवळ उत्तीर्ण खूण शोधण्याऐवजी तुकडी क्रमांक, प्रयोगशाळा, पद्धती आणि मर्यादा तपासणे.

प्रामाणिक निष्कर्ष

द्विध्रुवीय विकाराची चाचणी हा सर्वात ठोस मानवी पुरावा आहे, आणि स्थिरावलेल्या, सौम्य लक्षणे असलेल्या समूहातील उरलेल्या लक्षणांवर मध्यम स्वरूपाचा पूरक परिणाम ती दाखवते. तीव्र नैराश्याची चाचणी तीन आठवड्यांची आणि पस्तीस रुग्णांची आहे. बंदिस्त जागेच्या भीतीवरील प्रयोग स्मृती दृढीकरणावर खरा परिणाम दाखवतो, जो दोन्ही दिशांनी होऊ शकतो. PTSD चाचणीत प्राथमिक परिणामावर आधीचा निष्कर्ष पुन्हा दिसला नाही. त्यानंतर कोणतीही चाचणी झाली नाही.

आशादायक कार्ययंत्रणेचे उपचारात रूपांतर होण्यापूर्वीचे चित्र असे दिसते. तसेच, एखादे संयुग त्याच्या परिणामांऐवजी कार्ययंत्रणेच्या आधारावर विकले जाते, तेव्हाही चित्र असेच असते. तुम्ही डॉक्टरांनी लिहून दिलेले नैराश्यविरोधी औषध, MAO अवरोधक, ओपिऑइड किंवा सेरोटोनिनवर परिणाम करणारे इतर कोणतेही औषध घेत असाल, तर मात्रेबद्दल कोणताही प्रश्न विचारण्यापूर्वी ही यादी चर्चेच्या सुरुवातीलाच मांडायला हवी. संपूर्ण संशोधन संग्रहात या दाव्यांमागील चाचण्या आणि प्रायोगिक अभ्यासांची अनुक्रमणिका आहे. दुष्परिणाम आणि वापर टाळण्याच्या परिस्थितींच्या आढाव्यापासून आणि मानवी संशोधन कोणत्या निष्कर्षांना आधार देते याच्या आढाव्यापासून सुरुवात करा. तुमचे निदान द्विध्रुवीय विकाराचे असल्यास विशेषतः त्या विकारातील पुरावे वाचा. प्रायोगिक औषधासाठी जागा करण्याकरिता डॉक्टरांनी लिहून दिलेले औषध बंद करू नका.