Метиленско сино наспроти пристапите со NAD+: механизми, докази и тврдења за комбинирање

Метиленското сино и суплементите што се продаваат како средства за зголемување на NAD+ се објаснуваат со зборовите митохондрии и клеточна енергија. Ниту еден од тие описи не кажува што всушност прави производот.

Двата пристапа дејствуваат врз различни променливи. Едниот се обидува да ја промени количината на NAD+ во вашите клетки. Другиот го менува соодносот меѓу неговите две форми. Тоа не се два патишта до истото место.

Две величини што постојано се мешаат

NAD+ е коензим. Тој прифаќа пар електрони, во форма на хидриден јон, и станува NADH. Кога NADH ги предава тие електрони понатаму, повторно станува NAD+. Клетките постојано го користат овој циклус: така енергијата извлечена од храната стигнува до протеинската машинерија што создава ATP.

Бидејќи NAD+ и NADH се две состојби на истата молекула, во клетката има две одделни величини што вреди да се следат. Првата е вкупниот фонд: колку NAD+ и NADH има вкупно. Втората е соодносот меѓу нив, кој опишува колку се моментално натоварени носителите на електрони.

Една акумулација ја прави разликата поопиплива. Волуменот зад браната е фондот. Распределбата меѓу водата задржана возводно и водата испуштена низводно е соодносот. Можете да го зголемите тој сооднос без да додадете ниту еден литар, само со отворање на затворач. Тоа не е метафора за дејството на метиленското сино. Поблиску е до буквален опис.

Пристапот со снабдување

Суплементите со прекурсори на NAD+, вклучувајќи никотинамид рибозид, никотинамид мононуклеотид и никотинамид, се градежен материјал. Клетките создаваат NAD+ преку патека на рециклирање наречена патека на повторно искористување, а прекурсорите влегуваат во неа. Целта е да се зголеми фондот.

Кај животните, ова е добро утврдено: во многу модели, NAD+ во ткивата се намалува со возраста и со метаболичките заболувања, а внесувањето прекурсори обично го зголемува. Кај луѓето, сликата е потесна. Испитувањата кај луѓе навистина покажуваат дека овие соединенија ги зголемуваат измерените нивоа на NAD+ во крвта. Она што не го покажале е доследно подобрување на некој клинички исход, односно на нешто што човек би го забележал или што испитувањето е дизајнирано да го измери.

„Нивоата на NAD+ се зголемија“ мери нешто во телото. Тоа не е наод за тоа како некој се чувствувал, се движел или закрепнувал.

Што прави метиленското сино наместо тоа

Метиленското сино не е прекурсор. Тоа е редокс-боја, која се користи во медицината повеќе од еден век, а нејзините одобрени примени се потесни од оние што се истражуваат.

Во клетката, ензимите зависни од флавин го редуцираат во безбојна форма, леукометиленско сино, која потоа повторно се оксидира. Електроните што би поминале низ комплекс I, првата станица на респираторниот синџир наместо тоа можат да се одведат од NADH преку метиленското сино. NADH станува NAD+.

Соодносот се зголемува. Фондот не расте.

Студија на стаорци со дијабетично срце го измерила ова директно во изолирани срцеви митохондрии. Додавањето метиленско сино во концентрации од 6 до 18 микромоларни за време на оксидацијата на масните киселини предизвикало намалување на NADH и на соодносот NADH кон NAD+, зависно од дозата. Апсолутната количина на NAD+ реагирала многу помалку од NADH, што е очекувано за соединение кое претвора една форма во друга, наместо да создава повеќе од која било од нив.

Важно е каде завршуваат тие електрони. Во изолирани мозочни митохондрии, метиленското сино во концентрации од 100 наномоларни до 1 микромоларна го подобрило производството на енергија кога респираторниот синџир бил инхибиран, а истовремено го зголемило создавањето водород пероксид и го намалило неговото отстранување, во сите испитани услови. Авторите го поврзуваат водород пероксидот со директна редукција на кислородот од редуцираното метиленско сино. Електроните што го напуштаат NADH по овој пат не исчезнуваат. Тие се пренесуваат на кислородот.

Посебна студија на ткиво од Ахиловата тетива јасно ја изложува поентата. Метиленското сино ја вратило рамнотежата NAD+/NADH и го зголемило производството на ATP во повредени теноцити и во модел на тендинопатија кај стаорци, а трудот наведува дека вкупниот фонд на NAD не покажал значајна промена.

Што утврдуваат експериментите со ткива и животни

Четири експерименти во текот на четири децении ја следат истата идеја и постојано ја исцртуваат нејзината граница.

При хронично внесување алкохол кај стаорци, етанолот ги намалил и цитозолниот и митохондрискиот сооднос NAD+/NADH во црниот дроб. Додавањето метиленско сино во исхраната во голема мера ја спречило таа промена. Не го намалило замастувањето на црниот дроб предизвикано од етанолот. Корекцијата на соодносот не го коригирала исходот. Вреди да се има на ум овој резултат од 1985 година пред какво било тврдење дека редокс-промената е механизмот зад некоја придобивка.

Во клетки од црн дроб и кај глувци на исхрана богата со масти, метиленското сино го зголемило соодносот NAD+/NADH, го зголемило SIRT1, ја намалило ацетилацијата на PGC-1alpha, го активирало AMPK и го намалило натрупувањето масти во црниот дроб. Тука исходот се менувал заедно со соодносот. Истиот труд покажува дека ефектот не е монотон: три милиграми на килограм дневно ја зголемиле содржината на митохондриска DNA поефикасно од десет, додека потрошувачката на кислород и сигнализацијата преку AMPK се зголемувале со дозата.

Кај дијабетичното срце, метиленското сино давано во водата за пиење во текот на единаесет недели го намалило соодносот NADH кон NAD+ во срцевите митохондрии и ја зголемило активноста на сиртуин 3. Ацетилацијата на лизин се намалила на 83 места во 34 протеини, главно поврзани со транспортот и оксидацијата на масните киселини. Ејекционата фракција се подобрила. Но респирацијата поддржана од комплекс I не била коригирана. А експеримент со исклучување на ген раздвоил два ефекта што лесно се мешаат: промената на соодносот во голема мера се случувала и без сиртуин 3, додека деацетилацијата зависела од него.

Во студијата на тетива, метиленското сино било применето додека комплекс I бил хемиски блокиран со ротенон. Сепак ја вратило рамнотежата на NAD+, но и понатаму не успеало да ги спречи оксидативниот стрес, дегенерацијата на матриксот и губењето на клеточната вијабилност. Враќањето на соодносот не било доволно за ткивото да закрепне.

Лист за печатење со целосните библиографски референци ги користи истите редови.

Зошто сиртуините се вовлекуваат во аргументацијата

Сиртуините отстрануваат ацетилни групи од протеините и за тоа трошат NAD+. Нивната активност реагира на достапноста на NAD+, па секое соединение што ја менува таа достапност последователно ја менува и активноста на сиртуините.

Ова е клучната точка на која се потпира најголемиот дел од маркетингот за „метиленско сино за NAD+“. Тука се нарушува и логиката. Промената на соодносот може да ја зголеми активноста на сиртуините. Од тоа не следува дека производот снабдува NAD+, ниту дека ефектот е еднаков на земање прекурсор. Редокс-толкувањето на овие мерења има свои замки, за кои вреди да прочитате пред да прифатите кое било од овие толкувања.

Што е испитано кај луѓе

Метиленското сино со децении се користи клинички во акутни состојби под надзор: метхемоглобинемија, невротоксичност поврзана со ифосфамид и сериозно низок крвен притисок за време на операција. Тоа се тесно определени примени под надзор, а не докази за секојдневна орална употреба како средство за подобрување на перформансите.

При пребарувањата за оваа статија не беше пронајдена студија кај луѓе што ги мери метаболитите на NAD+ по примена на метиленско сино кај здрави доброволци. Наодите погоре потекнуваат од изолирани митохондрии, култивирани клетки, ткиво од стаорци и експлантати од човечко ткиво. Експлантирана тетива одржувана жива во лабораториски сад е корисен чекор напред во однос на клеточна линија. Но тоа сè уште не е човек.

Литературата за прекурсорите навистина опфаќа луѓе, а резултатите се скромни. NAD+ во крвта се зголемува. Клиничките исходи се мешани, а ефектите генерално се мали.

Затоа тврдењето за комбинирање е оправдано прашање со незадоволителен одговор: ниту една објавена студија, испитување или серија случаи пронајдена за оваа статија не испитувала метиленско сино заедно со никотинамид рибозид, никотинамид мононуклеотид или инфузија на NAD+. Секој што ја опишува комбинацијата како поткрепена со докази или како синергистичка, екстраполира од две одделни групи докази.

Екстраполацијата може да потфрли во двете насоки. Може да биде премногу оптимистична ако фондот воопшто не бил ограничувачката променлива откако соодносот е вратен. Може да биде и премногу поедноставена, бидејќи метиленското сино има однос доза–одговор што го менува правецот. Самите истражувачи го опишуваат соединението како хорметично: пониските концентрации ја фаворизираат редукцијата, додека повисоките концентрации ги пренасочуваат електроните подалеку од респираторниот синџир и можат да дејствуваат како прооксиданс. Додавањето повеќе супстрат не ја прави таа крива побезбедна.

Постојат и загрижености за интеракции што немаат никаква врска со NAD+. Метиленското сино ја инхибира моноамин оксидазата A, поради што носи ризик поврзан со серотонинот кога се користи со одредени антидепресиви; преглед на пријавена токсичност во централниот нервен систем утврдил дека 13 од 14 случаи ги исполнувале критериумите на Hunter за серотонинска токсичност. При висока изложеност може да предизвика и метхемоглобинемија. Ако земате лекови на рецепт, прашањето за комбинирање што треба да му го поставите на вашиот лекар се однесува на тие патеки, а не на редокс-рамнотежата. Истата дисциплина важи и за вообичаените комбинации: другите суплементи што се земаат заедно со метиленско сино имаат своја, во голема мера неиспитана, база на докази.

Зошто чистотата одредува кој експеримент всушност го спроведувате

Производот со метиленско сино е мешавина сè додека лабораторија не докаже поинаку. Нечистотијата што е важна тука е Azure B, деметилиран фенотиазин што не е инертен. Тоа е редокс-активна боја со истата основна електрохемија, па производ што содржи значајна количина Azure B не е почиста или понечиста верзија на истата интервенција. Тоа е различна мешавина што дејствува врз истата патека, во сооднос што никој не го карактеризирал.

Квалитетот според USP е начинот на кој купувачот доаѓа до дефинирана супстанција. Производ што не е со квалитет според USP најверојатно е боја од текстилен квалитет, а таквите бои содржат нечистотии што ги прават несоодветни за консумирање, вклучувајќи тешки метали и резидуални растворувачи.

Разликата не е само меѓу класите на квалитет. Многу продавачи што тврдат дека се усогласени со USP испитуваат само тешки метали, а потоа тој единствен пакет анализи го претставуваат како целосна усогласеност. Целосната спецификација опфаќа идентитет, чистота, органски нечистотии, резидуални растворувачи, елементарни нечистотии, остаток при жарење, микробиолошки граници и бактериски ендотоксини. Делумен пакет анализи не може да даде одговор за она што го изоставува, а меѓу изоставените параметри се сродните супстанции и остатоците од растворувачи.

Blupreme набавува од фармацевтски производител на метиленско сино и објавува сертификат за анализа што ја опфаќа целосната спецификација, така што супстанцијата во шишето е супстанцијата опишана во истражувањата. Ако сакате сами да ја проверите логиката пред да купите, како да читате истражувања за метиленско сино објаснува што може и што не може да покаже секој вид студија.

Разликата што ја издржува критичката проверка

Додавањето прекурсор на NAD+ ја менува количината на NAD+ што постои. Метиленското сино го менува она што го прави постојниот NAD+. Првото е прашање на снабдување, второто е прашање на проток, а експериментите што го поткрепуваат едното кажуваат малку за другото.

Зад метиленското сино стои кохерентен механизам, потврден во изолирани митохондрии и во животинско ткиво, со јасно и повторувано ограничување: менувањето на соодносот не е исто што и обновувањето на ткивото. Она што му недостига се испитувања кај луѓе што го мерат ефектот врз NAD+. Она што го нема ниту една од двете категории е директно испитување на нивната заедничка употреба.

Двете категории заслужуваат ист третман. Прашајте која променлива производот тврди дека ја менува, а потоа прашајте какви мерења на таа променлива постојат кај луѓе. Кога одговорот е студија на клетки, стаорец или веродостојна патека, тоа е токму тоа. Не е комбинација на суплементи.