Metilēnzilais kuņģa-zarnu trakta endoskopijā un hromoendoskopijā

Diviem ziliem šķidrumiem ir kopīga viena molekula un gandrīz nekas cits. Endoskopijas kabinetā ārsts izsmidzina atšķaidītu metilēnzilo uz resnās zarnas gļotādas, lai plakanus bojājumus būtu vieglāk saskatīt. Mājās kāds iepilina ūdenī zilus pilienus no mazumtirdzniecībā iegādātas pudelītes kā daļu no labsajūtas rutīnas. Sajaukt šīs abas lietas ir konceptuāla kļūda, nevis tikai dozēšanas kļūda: viena ir diagnostiska vizualizācijas procedūra, ko veic ar klīniskiem preparātiem, bet otra — patēriņa produkts. Šajā rakstā aplūkota endoskopija, kur krāsviela ir līdzeklis, kas palīdz saskatīt, nevis ārstēt redzēto. Plašāku pārskatu par apstiprinātiem un eksperimentāliem medicīniskiem lietojumiem skatiet pārskatā par metilēnzilo medicīnā.

Virsmas krāsošana: vitāla krāsviela, nevis marķieris

Vizualizāciju ar krāsvielas palīdzību endoskopijas laikā sauc par hromoendoskopiju. Metilēnzilais nodrošina to, ko patologi sauc par vitālu jeb absorbtīvu krāsošanu: dzīvas uzsūcošās epitēlija šūnas uzņem krāsvielu citoplazmā, tāpēc vesela gļotāda iekrāsojas samērā vienmērīgi, savukārt displastiski, iekaisuši vai ļaundabīgi apvidi uzņem mazāk krāsvielas vai iekrāsojas nevienmērīgi. Kontrasts atklāj gļotādas struktūru, ko tikai baltā gaismā var nepamanīt, īpaši plakanus bojājumus.

Šis mehānisms atšķiras no indigokarmīna — otras klasiskās hromoendoskopijas krāsvielas — darbības. Indigokarmīns gandrīz neuzsūcas; tas uzkrājas bedrītēs un rievās un izceļ virsmas reljefu, nodrošinot kontrastkrāsošanu, nevis vitālu krāsošanu. Pārskatos abas krāsvielas bieži apvieno hromoendoskopijas ar krāsvielām kategorijā, tāpēc ziņotais hromoendoskopijas ieguvums kopumā automātiski nenozīmē tieši metilēnzilā ieguvumu.

Praktiskais protokols ir darbietilpīgs. Veicot visas resnās zarnas hromoendoskopiju ar metilēnzilo, endoskopists caur katetru pa segmentiem izsmidzina aptuveni 0.1% krāsvielas šķīdumu, nogaida apmēram minūti, lai tas uzsūktos, un pirms apskates atsūc pārpalikumu. Mērķētos vai palielinājuma protokolos izmanto koncentrācijas līdz aptuveni 0.5%, taču 0.1% ir ierastā koncentrācija visas resnās zarnas izmeklēšanai, un visam procesam nepieciešama izcila zarnu attīrīšana un papildu laiks manipulācijām. Šie trūkumi rosināja izstrādāt zāļu formu, kas iekrāso resno zarnu vēl pirms procedūras sākuma.

Tablete, kas iekrāso no iekšpuses

Lumeblue, ko sauc arī par metilēnzilo MMX, ir iekšķīgi lietojamas ilgstošās darbības tabletes, kas ES reģistrētas kā diagnostikas līdzeklis kolorektālu bojājumu vizualizācijas uzlabošanai skrīninga vai novērošanas kolonoskopijas laikā. Reģistrācijas apliecība izsniegta 2020. gada augustā, kā aprakstīts EMA zāļu pārskatā. Deva ir astoņas 25 mg tabletes, kopā 200 mg, ko norij veselas vakarā pirms kolonoskopijas, zarnu sagatavošanas ar PEG laikā vai pēc tās, pakāpeniski 3-3-2 secībā.

Šīs zāļu formas pamatā ir MMX matrica. Tās apvalks iztur kuņģa skābi un noārdās pie pH aptuveni 7 netālu no ileuma terminālās daļas, pēc tam lēni atbrīvojot krāsvielu, lai resnās zarnas gļotāda būtu pakļauta ilgstošai, samērā vienmērīgai tās iedarbībai. Kad sākas kolonoskopija, resnā zarna jau ir iekrāsota. Tādējādi Lumeblue ir reglamentētas diagnostiskas zāles ar noteiktu devu un indikāciju — atšķirīgs jēdziens gan no endoskopista izsmidzinātā šķīduma, gan no jebkura mazumtirdzniecībā pieejama labsajūtas produkta. Šie trīs preparāti risina atšķirīgus uzdevumus un nav savstarpēji aizstājami; mazumtirdzniecības šķīdumi atsevišķi aplūkoti uztura bagātinātāju un marķējuma ceļvedī.

Ko atklāšanas pētījumi parādīja resnajā zarnā

Spēcīgākie tieši metilēnzilajam specifiskie pierādījumi kolorektālajā jomā ir III fāzes MB-MMX pētījums, par kuru ziņoja Repici un kolēģi (PubMed 30742834): 1,205 skrīninga un novērošanas pacienti tika nejaušināti iedalīti grupās, kas saņēma 200 mg MB-MMX vai placebo. Histoloģiski apstiprinātu adenomu vai karcinomu atklāšanas rādītājs bija 56.29% pret 47.81%, absolūtā starpība — aptuveni 8.5 procentpunkti. Visizteiktākie ieguvumi bija nepolipoīdu un ļoti mazu bojājumu atklāšanā, bet lielākiem vai polipoīdiem bojājumiem būtiskas priekšrocības nebija.

Agrākie pierādījumi par krāsvielas izsmidzināšanu lielākoties iegūti iekaisīgo zarnu slimību novērošanā, nevis skrīningā cilvēkiem ar vidēju risku. Kiesslich un kolēģi nejaušināti iedalīja 165 pacientus ar ilgstošu čūlaino kolītu parastās kolonoskopijas vai hromoendoskopijas ar 0.1% metilēnzilo grupā un konstatēja attiecīgi 10 un 32 intraepiteliālas neoplāzijas (PubMed 12671882). Arī Marion un kolēģu pētījumā kolīta gadījumā iekaisīgo zarnu slimību (IBD) kontekstā mērķētas biopsijas pēc krāsvielas izsmidzināšanas pārspēja nejaušu paraugu ņemšanu (PubMed 18844620). Tie ir kolīta novērošanas rezultāti, un tie jāvērtē šajā kontekstā līdzās atsevišķajam apskatam par metilēnzilo un iekaisīgām zarnu slimībām.

Plašākas metaanalīzes liecina par labu hromoendoskopijai ar krāsvielām bojājumu atklāšanā, lai gan tajās galvenokārt pārbaudīts indigokarmīns: 2016. gada Cochrane pārskatā konstatētas lielākas izredzes atrast vismaz vienu neoplastisku bojājumu (PubMed 27056645), savukārt 2022. gada Antonelli metaanalīzē par desmit nejaušinātiem pētījumiem ziņots par adenomu atklāšanas relatīvu pieaugumu aptuveni par 20% (PubMed 35588768). Tas ir noderīgi metodes pamatojuma izpratnei, taču nav tieši metilēnzilajam specifisks pierādījums.

Atklāšana nav ārstēšana

Visi iepriekš minētie rezultāti attiecas uz bojājumu atrašanu, nevis vēža ārstēšanu. Lumeblue ir reģistrēts kā diagnostikas līdzeklis, un tā reģistrācijas pētījumā mērīja atklāšanas rādītājus, nevis audzēja atbildes reakciju, recidīvus vai dzīvildzi. Arī EMA formulējums ir nosacīts: labāka atklāšana var mazināt vēža risku, ja atklātie bojājumi tiek izņemti. Atklāšanas rādītāju starpību par 8.5 procentpunktiem nevar pārformulēt kā vēža vai mirstības samazinājumu par 8.5%. Lasītājiem, kuri izvērtē apgalvojumus par ārstēšanu, šī robeža skaidri jānošķir, kā paskaidrots ceļvedī par laboratorijas un pacientu pētījumu pierādījumiem attiecībā uz metilēnzilo un vēzi.

Pierādījumi kuņģa-zarnu trakta augšējā daļā ir vājāki

Bareta barības vadā metilēnzilais iekrāso zarnu metaplāziju zilā krāsā, kas rosināja biopsijas mērķēt uz iekrāsotajiem apvidiem, nevis ņemt paraugus akli no četriem kvadrantiem. Agrīnie viena centra rezultāti šķita daudzsološi, taču lielāki un labāk kontrolēti pētījumi neapstiprināja priekšrocības displāzijas atklāšanā. Savukārt 2009. gada metaanalīzē par deviņiem pētījumiem nekonstatēja statistiski nozīmīgu papildu ieguvumu zarnu metaplāzijas, displāzijas vai augstas pakāpes displāzijas un agrīna vēža atklāšanā salīdzinājumā ar sistemātiskām biopsijām (PubMed 19215918).

Vadlīnijas ir mainījušās. Pašreizējās ACG, ESGE un ASGE vadlīnijas Bareta barības vada novērošanai iesaka hromoendoskopiju ar etiķskābi vai elektronisku virtuālo hromoendoskopiju, vienmēr kopā ar strukturēto Sietlas biopsiju protokolu, nevis metilēnzilā izsmidzināšanu nejaušu biopsiju aizstāšanai. Tādēļ apgalvojums, ka vadlīnijas iesaka hromoendoskopiju, nenozīmē, ka tās iesaka hromoendoskopiju ar metilēnzilo.

Zilais spilvens zem bojājuma

Zils slānis, kas redzams endoskopiskas gļotādas rezekcijas vai zemgļotādas disekcijas laikā, ir vēl trešais, atšķirīgais lietojums. Šajā gadījumā pacēlumu rada fizioloģiskais šķīdums vai cits šķidrums, ko injicē zem bojājuma, lai atdalītu to no muskuļu sienas; pievieno dažus zilas krāsvielas pilienus, lai procedūras veicējs varētu saskatīt spilvenu, disekcijas plakni un dziļo malu. Krāsa parāda, kur nonācis injicētais šķīdums. Tā neko neliecina par metaplāziju vai displāziju, un tās mērķis ir mehāniska drošība rezekcijas laikā. Šī tēma līdzās citiem lietojumiem operācijās aplūkota ķirurģijas un diagnostisko procedūru ceļvedī.

Būtiska piezīme par drošību: gaisma kopā ar krāsvielu

Metilēnzilais ir fotosensibilizators, un divi pētījumi lika endoskopistiem aizdomāties. Olliver un kolēģi parādīja, ka 0.5% metilēnzilais kopā ar endoskopiju baltā gaismā palielināja DNS bojājumus Bareta barības vada gļotādā, ko noteica ar komētas testiem, savukārt krāsviela bez gaismas tos nepalielināja (PubMed 12907012). Davies un kolēģi atkārtoja šo novērojumu resnajā zarnā: 0.1% metilēnzilais kopā ar balto gaismu bojāja kolonocītu DNS in vitro un in vivo, savukārt indigokarmīns to nedarīja (PubMed 17172595).

Korekta interpretācija ir šaura: pierādīti akūti DNS bojājumi, nevis pierādīts vēzis. Neviens pētījums neparādīja, ka hromoendoskopija ar metilēnzilo pacientiem izraisītu vēzi. Taču kopā ar vāji pierādīto ieguvumu Bareta barības vada gadījumā šis novēršamais genotoksicitātes signāls padarīja krāsvielu šajā kontekstā nepievilcīgu, un tas ir viens no iemesliem, kāpēc vadlīnijas dod priekšroku citām metodēm. Vispārīga informācija par apiešanos ar vielu un nevēlamajām blakusparādībām apkopota drošības un blakusparādību uzziņu materiālā.

Pēc procedūras: zilā krāsa ir sagaidāma

Metilēnzilais ir spēcīga krāsviela, un īslaicīgi zils vai zaļš urīns un izkārnījumi pēc procedūras ir sagaidāma krāsvielas ietekme, nevis komplikācijas; urīns var izskatīties zaļš, jo zilā krāsviela sajaucas ar dzeltenajiem urīna pigmentiem. Uz ādas nonākusi krāsviela atstāj īslaicīgu zilu iekrāsojumu. Tomēr līdzās šim mierinājumam jāievēro viens brīdinājums: no jauna radies vispārējs ādas zilgums kopā ar apgrūtinātu elpošanu vai apziņas traucējumiem ir cita situācija nekā redzams virsmas iekrāsojums un prasa steidzamu izvērtēšanu, nevis pacietīgu gaidīšanu, kamēr krāsa izzūd. Un vēl viens konceptuāls brīdinājums: nekad nespriediet tikai pēc krāsas, kura krāsviela izmantota. Zils izskats neļauj identificēt metilēnzilo, jo arī citi līdzekļi iekrāso audus zilus.

Galvenās atziņas

Nošķiriet trīs atsevišķas kategorijas: virsmas krāsošana, kurā izmanto krāsvielas uzņemšanu epitēlijā; reģistrēti iekšķīgi lietojami diagnostiski preparāti, kas iepriekš iekrāso resno zarnu; un iekrāsots zemgļotādas šķidrums, kas iezīmē rezekcijas plakni. Jautājiet, kurai kategorijai apgalvojums pieder, vai tā pierādījumos mērīta atklāšana vai ārstēšana un kurš preparāts un koncentrācija patiesībā pārbaudīti. Pētījumi, uz kuriem balstās šie nošķīrumi, apkopoti metilēnzilā pētījumu bibliotēkā.