Metilēnzilais kopā ar hiperbarisko skābekli: kombinētās terapijas apgalvojumu izvērtējums

Klīnikas tīmekļa lapa piedāvā metilēnzilo kopā ar HBOT enerģijas, kognitīvo spēju vai atjaunošanās uzlabošanai. Dažkārt pievieno arī sarkanās gaismas paneli, un šo pakalpojumu kopumu sauc par metilēnzilā, sarkanās gaismas un hiperbariskā skābekļa kombināciju. Lapā piemin mitohondrijus, skābekļa piegādi un dažas publikācijas. Cena norādīta par vienu seansu. Lasītājam svarīgais jautājums ir konkrētāks par to, vai katra sastāvdaļa izklausās ticama. Jānoskaidro, vai kāds ir pārbaudījis tieši šo kombināciju un izmērījis papildu ieguvumu salīdzinājumā ar katru sastāvdaļu atsevišķi.

Šis pārskats ir veltīts tieši šim jautājumam. Piedāvājums ietver līdz četrām neatkarīgi maināmām intervencēm: spiedienu kamerā, skābekļa devu, zāļu formu un ievadīšanas laiku, kā arī gaismas iedarbību. Pierādījumi par vienu sastāvdaļu nav pierādījumi par visu kombināciju, un pārliecinošākais tiešais kombinācijas pētījuma rezultāts norāda uz pastiprinātu fotodinamisku iznīcināšanu, nevis vispārēju mitohondriju darbības uzlabošanu.

Četras intervences zem viena nosaukuma

Pirmais jēdziens ir spiediens. Klīniskā hiperbariskā skābekļa terapija, ko parasti sauc par HBOT, nozīmē augstas koncentrācijas skābekļa elpošanu spiedienā, kas pārsniedz apkārtējās vides spiedienu. Parasti absolūtais spiediens ir aptuveni 1.9 līdz 3.0 atmosfēras, bet skābekļa elpošanas periodi ilgst aptuveni 90 līdz 120 minūtes, ieskaitot pārtraukumus gaisa elpošanai. Vienvietīgā kamerā spiedienu paaugstina ar skābekli; daudzvietīgā kamerā to paaugstina ar gaisu, kamēr pacients elpo skābekli caur kapuci vai masku. Spiediens un skābekļa īpatsvars mainās neatkarīgi, tāpēc apzīmējums «viegla hiperbariskā terapija», nenorādot abus skaitļus, neprecizē nevienu no tiem.

Otrais jēdziens ir skābekļa piegāde. Elpojot tīru skābekli 2 atmosfēru spiedienā, plazmā izšķīdušā skābekļa daudzums papildus ar hemoglobīnu saistītajam skābeklim ievērojami pārsniedz normālo līmeni. Šī izšķīdusī daļa ir pamatā atzītiem lietojumiem, piemēram, gāzu embolijas un transplantātu ar apdraudētu dzīvotspēju ārstēšanai, kas iekļauti Undersea and Hyperbaric Medical Society indikāciju sarakstā. Tā ir arī toksiskās iedarbības pamatā: ausu un deguna blakusdobumu barotrauma, skābekļa toksiska iedarbība uz plaušām, pārejoša tuvredzība un krampji pie augstāka skābekļa spiediena.

Trešais jēdziens ir zāļu forma. Tumsā krāsviela darbojas kā ciklisks oksidēšanās–reducēšanās procesu dalībnieks un alternatīvs elektronu pārnesējs: tā pieņem elektronus, veidojot leikometilēnzilo, un cikla gaitā nodod tos tālāk, kā skaidrots rakstā par to, kā metilēnzilais darbojas kā elektronu starpnieks. Šeit svarīgs ir preparāts, ievadīšanas veids, deva mg uz kg un ievadīšanas laiks attiecībā pret seansu kamerā. Saskaņā ar ProvayBlue zāļu izrakstīšanas informāciju ASV injekciju preparāta marķējumā paredzēta iegūtas methemoglobinēmijas ārstēšana ar 1 mg uz kg. Tā nav validēta deva plānveida kombinētās terapijas seansiem.

Ceturtais jēdziens ir gaismas iedarbība, kas ietverta tikai dažos piedāvājumos. Sarkanā gaisma ar viļņa garumu 630 līdz 680 nm pārklājas ar krāsvielas absorbcijas joslu ap 664 nm un var ierosināt fotosensibilizatora ķīmiskās reakcijas; tuvā infrasarkanā gaisma ar viļņa garumu 810 nm ir vājš tiešs krāsvielas aktivators, kā aplūkots rakstā par metilēnzilo un sarkanās gaismas terapiju. Viļņa garums, apstarojuma intensitāte, starojuma enerģijas blīvums un intervāls starp zāļu ievadīšanu un apgaismošanu nosaka iedarbības režīmu, kā izklāstīts ceļvedī par viļņa garumu, apstarojuma intensitāti un ģeometriju. Sarkanā gaisma bez šiem skaitļiem optiskā ziņā ir tas pats, kas hiperbariskā terapija bez norādīta spiediena.

Kas patiesībā pārbaudīts kombināciju pētījumos

Neviens šim pārskatam atrastais kontrolētais pētījums ar cilvēkiem nepierāda, ka metilēnzilais kopā ar īstu HBOT sniegtu papildu sistēmisku ieguvumu salīdzinājumā ar abām sastāvdaļām atsevišķi. Pieejamie pētījumi iedalāmi trīs grupās, un katra atbild uz citu jautājumu.

Vistiešākais kombinācijas eksperiments veikts in vitro. Bisland un kolēģi pakļāva S. aureus un P. aeruginosa gan planktoniskā formā, gan bioplēvē krāsvielas un caur sarkanu filtru izlaistas gaismas iedarbībai 600 līdz 800 nm diapazonā ar tīru skābekli 2 atmosfēru spiedienā un bez tā, kā ziņots šajā fotodinamiskās iedarbības un skābekļa pētījumā. Pievienojot skābekli paaugstinātā spiedienā, mikroorganismu iznīcināšana palielinājās par vairāk nekā vienu logaritmisko vienību pie 5 J uz kvadrātcm un par vairāk nekā divām logaritmiskajām vienībām pie 10 J uz kvadrātcm. Tas ir patiess papildu ieguvums, ko skābeklis sniedz fotodinamiskajai terapijai laboratorijas traukā, nevis pierādījums tam, ka skābeklis paaugstinātā spiedienā kopā ar krāsvielu uzlabo cilvēku kognitīvās spējas vai enerģiju.

Tuvākajā faktoriālajā eksperimentā ar dzīvniekiem izmantota normobariska hiperoksija, nevis HBOT. Rodriguez un kolēģi šajā atjaunošanās pēc insulta pētījumā sadalīja žurkas ar 60 minūšu artērijas oklūziju grupās, kombinējot gaisu vai skābekli ar nesējvielu vai krāsvielu 1 mg uz kg devā. Kombinācija uzlaboja funkcionālo atjaunošanos salīdzinājumā ar katru sastāvdaļu atsevišķi, lai gan infarkta tilpumi bija līdzīgi tiem, kas novēroti, lietojot tikai krāsvielu. Tā kā spiediens netika paaugstināts, tas apstiprina skābekļa un krāsvielas mijiedarbību, bet neatbild uz jautājumu, vai 2 līdz 3 atmosfēru spiediens dod kādu papildu ieguvumu salīdzinājumā ar skābekli vien.

Ziņojumi par cilvēkiem ir atsevišķu gadījumu apraksti. Kā aprakstīts šajā neatliekamās palīdzības gadījuma ziņojumā, 52 gadus vecs pacients ar smagu iegūtu methemoglobinēmiju saņēma skābekli un intravenozu krāsvielu 1 mg uz kg devā, kam sekoja HBOT aptuveni 2.2 atmosfēru spiedienā 90 minūtes. Secīgi veikta glābjoša ārstēšana neļauj nošķirt slimības dabisko gaitu no krāsvielas, skābekļa un spiediena ietekmes. Pretstatā tam gadījumā ar dapsonu 2.5 atmosfēru spiediens 2 stundas deva nelielu efektu, pirms krāsviela 1.5 mg uz kg devā strauji iedarbojās, kā ziņots šajā secīgas ārstēšanas gadījuma aprakstā. Tas liecina pret HBOT izmantošanu krāsvielas vietā, taču nepārbauda vienlaicīgu terapiju. Bieži citētajos pētījumos ar pelēm un 810 nm gaismu pārbaudīta krāsviela kopā ar gaismu bez jebkādas kameras; tie indeksēti ar PMID 35059872 un PMID 31372913, tāpēc tie nevar validēt kameras protokolu.

Kāpēc vairāk skābekļa kopā ar redoksaktīvu krāsvielu automātiski nenozīmē sinerģiju

Krāsvielas oksidēšanās–reducēšanās cikli paši patērē skābekli: šajā metabolisma pētījumā intravenozi ievadīta krāsviela mikromolārā koncentrācijā palielināja žurku visa organisma skābekļa patēriņu aptuveni par pusi, reducētajai krāsvielai nododot elektronus tieši skābeklim. Tās ietekme uz reaktīvajām skābekļa formām ir atkarīga no substrāta: izolētos sirds mitohondrijos to veidošanās palielinās ar I kompleksa substrātiem un samazinās ar sukcinātu (substrātu pētījums). Bez gaismas pastāv divas aktuālas hipotēzes: papildu skābeklis veicina krāsvielas atkārtotu oksidēšanos vietās, kur transports ir traucēts, vai arī tas palielina krāsvielas ciklu radīto oksidatīvo plūsmu. Nav likumsakarības, kas noteiktu, ka, pieaugot spiedienam, krāsvielas antioksidatīvā iedarbība kļūst spēcīgāka.

Sarkanās gaismas pievienošana maina mehānismu. Fotoaktivēta krāsviela nodod skābeklim enerģiju vai elektronus un rada oksidējošas daļiņas, tostarp singleta skābekli. Tāpēc papildu skābeklis pastiprināja baktēriju iznīcināšanu eksperimentā laboratorijas traukā. Tā pati ķīmija bojā arī nevēlamu mērķi: šajā mitohondriju fototoksicitātes pētījumā apgaismota krāsviela izolētos žurku aknu mitohondrijos izraisīja oksidantu veidošanos, glutationa izsīkumu, oksidatīvās fosforilēšanas atsaisti un samazinātu ATP veidošanos. Pierādītā sinerģija ir fotodinamiska citotoksicitāte, kas piemērota mikrobu iznīcināšanai, nevis veselīgu audu nodrošināšanai ar enerģiju.

Drošība ir atkarīga no konkrētā pakalpojuma, nevis tikai no krāsvielas

Katram komponentam nepieciešama sava sākotnējā izvērtēšana, un kombinācija pievieno mijiedarbības aspektus, kurus vispārīga krāsvielas drošības lapa nevar aptvert.

Pirms kameras izmantošanas izvērtē ar spiedienu un skābekli saistītos riskus: neārstētu pneimotoraksu, obstruktīvu vai bullozu plaušu slimību, nespēju izlīdzināt spiedienu ausīs, krampjus anamnēzē, nesenu krūškurvja vai acu operāciju un implantētas ierīces. Ugunsdrošība ir sistēmiska prasība. FDA vēstule par hiperbarisko ierīču drošu lietošanu nosaka nepieciešamību ievērot ražotāja instrukcijas, nodrošināt zemējumu, personāla apmācību, nepārtrauktu uzraudzību un ierīču apkopi, nepieļaut aizliegtu elektroierīču ienešanu un lietot piemērotu apģērbu atbilstoši NFPA 99 un ASME PVHO-1. Gaismas paneli nekad nedrīkst vienkārši ienest ar skābekli bagātā kamerā; tā savietojamībai jābūt dokumentētai kameras instrukcijās un ugunsdrošības programmā.

Izvērtēšana pirms zāļu lietošanas balstās uz krāsvielas marķējumu. G6PD deficīts ir marķējumā norādīta kontrindikācija; krāsviela ir monoamīnoksidāzes inhibitors ar īpaši izceltu brīdinājumu par serotonīna sindromu, lietojot to kopā ar serotonīnerģiskām zālēm un dažiem opioīdiem. Jebkuras zāļu lietošanas izmaiņas jāvada ārstam, kurš izraksta zāles, un jāizvērtē grūtniecība, kā arī nieru un aknu darbība. Krāsviela arī traucē pulsa oksimetriju, tāpēc, ja precizitāte ir svarīga, skābekļa piesātinājums jānosaka ar alternatīvu metodi. Šīs atšķirības ir svarīgas lasītājiem, kuri meklē informāciju par zemiem skābekļa rādījumiem plaušu slimību gadījumā vai ar nogurumu saistītiem stāvokļiem, piemēram, ME/CFS.

FDA atļauta kamera nenozīmē, ka aģentūra ir izvērtējusi metilēnzilo kopā ar HBOT vai kādu mitohondriju darbības, kognitīvo spēju vai ilgmūžības protokolu. Kameras parasti ir II klases ierīces, kuru laišana tirgū atļauta 510(k) procedūrā indikācijām, kas norādītas pašu ierīču marķējumā. Iepriekš minētā FDA vēstule ir drošības paziņojums, nevis efektivitātes apliecinājums.

Kombinācijas pierādījumu kontrolsaraksts: šim rakstam izstrādāts materiāls

Izmantojiet šo kontrolsarakstu, lai izvērtētu publikāciju vai klīnikas tīmekļa lapu. Uzticamā protokolā katrs punkts ir norādīts rakstiski. Ja kāds punkts trūkst, apgalvojums ir nepietiekami precizēts, nevis daudzsološs.

Komponenti: kameras modelis un atļaujas statuss; vienvietīga vai daudzvietīga kamera; precīzs absolūtais spiediens atmosfērās; pacienta ieelpotā skābekļa īpatsvars; skābekļa elpošanas laiks ar pārtraukumiem gaisa elpošanai; kopējais laiks kamerā; seansu skaits un biežums. Zāļu preparāts un forma; ievadīšanas veids; deva mg uz kg; maksimālā kumulatīvā deva; intervāls starp zāļu ievadīšanu un kameras seansu. Ja iekļauta gaisma: viļņa garums; apstarojuma intensitāte; starojuma enerģijas blīvums; ilgums; laiks attiecībā pret krāsvielas ievadīšanu; vai avots atrodas kameras iekšpusē vai ārpusē un vai ir dokumentēta tā savietojamība ar hiperbariskiem apstākļiem.

Salīdzinājuma grupas: pētījumā jāiekļauj kombinācijas grupa, katras sastāvdaļas atsevišķas lietošanas grupas un ideālā gadījumā arī imitācijas procedūras vai standarta aprūpes grupa, nodrošinot nejaušināšanu un iepriekš noteiktu primāro iznākumu. Novērojumu sērija pirms un pēc visa pakalpojumu kopuma neļauj piedēvēt ieguvumu tieši kombinācijai. Attiecībā uz klīnikas lapu jautājiet, kuras no šīm grupām citētajos pētījumos patiešām bija iekļautas. Atsauces uz pētījumiem par krāsvielu vien un HBOT vien ir kombinācijas veidošana no bibliogrāfijas, nevis sinerģijas pierādījums.

Iznākumi: norādiet galarezultātu, mērīšanas metodi un laika punktu. Funkcionālās skalas, bojājumu tilpumi, mikroorganismu skaits un simptomu vērtējumi ir dažādi apgalvojumi ar atšķirīgiem mērīšanas instrumentiem. Surogātrādītāju izmaiņas seansa laikā, piemēram, augstāks monitora rādījums skābekļa elpošanas laikā, nepierāda ilgstošu ieguvumu.

Drošības pasākumi: rakstiska plaušu slimību, spiediena izlīdzināšanas ausīs, krampju anamnēzes, G6PD statusa, serotonīnerģisko zāļu un opioīdu lietošanas, grūtniecības, kā arī nieru un aknu darbības izvērtēšana; apmācīta hiperbariskās terapijas personāla nepārtraukta uzraudzība; rīcības procedūras barotraumas un skābekļa toksiskās iedarbības gadījumā; ārkārtas dekompresijas plāns; ugunsdrošības pasākumi un aizliegto priekšmetu saraksts; nevēlamo notikumu reģistrēšana; skaidri norādīts skābekļa uzraudzības plāns, ņemot vērā krāsvielas ietekmi uz pulsa oksimetriju.

Ja lapā nav iespējams sniegt šo informāciju, izmantojiet to pašu pārbaudes kārtību, ko lietotu, lai pārbaudītu tiešsaistē atrastu protokolu. Pieprasiet publikāciju, kurā pārbaudīta tieši šī kombinācija, izlasiet, kādas grupas tajā bija iekļautas, un neuzskatiet ticamu mehānismu par izmērītu iznākumu. Kombinācija, kas izklausās saskanīga, joprojām var būt nepārbaudīta, un šajā gadījumā vienīgā pārbaudītā mijiedarbība pastiprina ķīmiskos procesus, kurus vismazāk gribētos vērst pret veseliem audiem.