Metilēnzilais depresijas un trauksmes gadījumā: pētījumi, ierobežojumi un mijiedarbības risks

Metilēnzilais psihiatrijas pacientiem ir dots kopš 1890. gadiem, pārbaudīts kontrolētos pētījumos kopš 1980. gadiem un pētīts dzīvnieku modeļos, kuros iegūtas neparasti skaidras devas un atbildes reakcijas līknes. Lasītājs, kurš meklē informāciju par tēmu “metilēnzilais depresija”, atrod visu trīs veidu pierādījumus sajauktus kopā, bez norādēm, kas tos nošķirtu.

Šis nošķīrums ir svarīgs. Visus kontrolētos pierādījumus par ietekmi uz cilvēku garastāvokli veido divi pētījumi un viens laboratorijas ekspozīcijas eksperiments, un abi reģistrētie pētījumi noslēdzās pirms vairāk nekā desmit gadiem. Šajā rakstā aplūkots, ko katrs no tiem atklāja. Tas neiesaka metilēnzilo kā garastāvokļa traucējumu ārstēšanas līdzekli.

Kāpēc krāsviela nonāca literatūrā par garastāvokli

Metilēnzilais bija pirmais pilnībā sintētiskais savienojums, ko izmantoja kā zāles. Monoamīnoksidāze A, saīsināti MAO-A, noārda serotonīnu, un zāles, kas to bloķē, ir atzīti antidepresanti. Ramsay, Dunford un Gillman izmērīja ietekmi uz attīrītu cilvēka MAO-A un ziņoja par inhibīcijas konstanti aptuveni 27 nanomolu līmenī un atgriezenisku inhibīciju. MAO-B inhibēšanai bija nepieciešama vairāk nekā piecdesmit reižu lielāka koncentrācija. Tā pati molekula inhibē arī slāpekļa oksīda sintāzi un guanilātciklāzi, tāpēc 2017. gada Delport un kolēģu pārskatā antidepresīvā darbība aplūkota kā ietekme uz vairākiem mērķiem, nevis viena receptora darbības rezultāts.

Tas izskaidro, kāpēc pētījumi ar dzīvniekiem ir gan daudzsološi, gan neparasti. Žurkām metilēnzilais piespiedu peldēšanas testā izraisa antidepresantiem līdzīgu uzvedību tikai noteiktā devu diapazonā: Eroglu un Caglayan konstatēja ietekmi pie 15 līdz 30 mg/kg, bet ne pie 60 mg/kg; tāda pati apgriezta U veida līkne bija vērojama arī trauksmi mazinošai uzvedībai. Mikroinjekcija dorsālajā periakveduktālajā pelēkajā vielā darbojās pie 30 nanomoliem, bet ne ārpus šī diapazona. Tā ir hormēze, un šādas formas līkni nevar ekstrapolēt uz lielākām devām.

1980. gadu pētījumi un placebo deva, kas, iespējams, nebija placebo

Naylor un kolēģi veica divus gadus ilgu dubultmaskētu krustenisku pētījumu ar 31 pacientu, kam bija bipolāri traucējumi, salīdzinot 300 mg dienā ar 15 mg dienā, vienlaikus turpinot litija lietošanu. Pētījumu pabeidza septiņpadsmit pacienti, un, lietojot lielāko devu, depresija bija statistiski nozīmīgi mazāk smaga.

Pētījuma plānā ir problēma, kuru vērts izprast, jo tā atkārtojas. Piecpadsmit miligrami dienā tika izvēlēti kā “placebo” deva, pieņemot, ka tā nav aktīva. Tomēr autori pēc tam fiksēja savas “šaubas par maskēšanu un neskaidrību par to, vai 15 mg metilēnzilā dienā var uzskatīt par placebo”. Metilēnzilais iekrāso urīnu zilganzaļu, tāpēc katrs krusteniskā pētījuma pacients abos periodos lietoja krāsvielu ar redzamu iedarbību. Ja mazā deva nebija inerta, pētījumā tika salīdzinātas divas aktīvas devas.

Īsākā pētījumā smagas depresijas gadījumā trīs nedēļu laikā salīdzināja 15 mg dienā ar īstu placebo 35 pacientiem un konstatēja statistiski nozīmīgi lielāku uzlabojumu, lietojot metilēnzilo. Trīs nedēļas un trīsdesmit pieci pacienti sniedz reālu, taču nelielu signālu.

Krusteniskais pētījums bipolāru traucējumu gadījumā: spēcīgākie pierādījumi par cilvēkiem

Visvairāk informācijas sniedz Alda un kolēģu 2017. gada pētījums, kas reģistrēts kā NCT00214877. Tajā piedalījās trīsdesmit septiņi cilvēki ar I vai II tipa bipolāriem traucējumiem; visi lietoja lamotrigīnu kā galveno garastāvokļa stabilizatoru, un lielākajai daļai bija viegli vai vidēji smagi atlikušie simptomi. Tas bija dubultmaskēts krustenisks pētījums: 15 mg dienā trīs mēnešus tika salīdzināti ar 195 mg dienā trīs mēnešus nejaušā secībā. Autori skaidri paskaidroja, kāpēc salīdzinājumam izvēlējās mazu devu: “Mēs izvēlējāmies šādu pētījuma plānu, jo metilēnzilais maina urīna krāsu, tāpēc nevarējām izmantot tradicionālu placebo.”

Analīzē par 27 pacientiem, kuri pabeidza pētījumu:

• Depresija vairāk mazinājās, lietojot lielāko devu; efekta lielums Hamiltona depresijas vērtēšanas skalā bija 0.71 (95% CI 0.15 līdz 1.25, P = 0.034), bet Montgomerija–Osberga depresijas vērtēšanas skalā — 0.80 (95% CI 0.27 līdz 1.30, P = 0.020).
• Trauksme vairāk mazinājās, lietojot lielāko devu; efekta lielums Hamiltona trauksmes vērtēšanas skalā bija 0.79 (95% CI 0.22 līdz 1.33, P = 0.028). Efektu noteica psihiskās trauksmes skalas vienumi; somatiskās trauksmes izmaiņas sasniedza statistisku nozīmīgumu tikai analīzē pēc sākotnēji paredzētās ārstēšanas.
• Mānijas simptomi saglabājās zemā un stabilā līmenī, bez pārejas uz hipomāniju vai māniju.
• Kognitīvās spējas nemainījās nevienā no sešiem uzdevumiem, tostarp verbālās mācīšanās, izpildfunkciju un atmiņas atsaukšanas uzdevumos.

Desmit no 37 dalībniekiem izstājās: viens zila urīna dēļ, viens pastiprinātas trauksmes dēļ un viens pēc klīniskā stāvokļa pasliktināšanās. Blaknes bija pārejošas un vieglas, galvenokārt dedzināšana urīnceļos, caureja, slikta dūša un galvassāpes. Visā pētījuma laikā no 20 līdz 27 dalībniekiem lietoja antidepresantu vai antipsihotisku līdzekli, un pētījumā netika ziņots par serotonīna toksicitāti.

Pētījuma populācijai nebija smagas depresijas. Sākotnējais vērtējums Montgomerija–Osberga skalā, kuras maksimālais vērtējums ir 60, bija 12.7, bet Hamiltona 17 vienumu skalā — 7.6: tie bija atlikušie simptomi pacientiem ar stabilizētu stāvokli, nevis lielās depresijas traucējumi. Neatkarīgā 2021. gada sistemātiskā pārskatā par trauksmes ārstēšanu bipolāru traucējumu remisijas laikā šis pētījums ir viens no tikai diviem farmakoloģiskiem pētījumiem ar pozitīvu rezultātu attiecībā uz trauksmi starp desmit aplūkotajiem randomizētajiem pētījumiem. Pārskatā arī norādīts, ka lielais izstājušos dalībnieku īpatsvars un pamanāmās blaknes varēja apdraudēt maskēšanu.

Vienīgais kontrolētais eksperiments ar cilvēkiem par trauksmi

Pirmais kontrolētais eksperiments ar cilvēkiem par metilēnzilo un trauksmi nebija ārstēšanas pētījums, bet gan atmiņas konsolidācijas eksperiments. Telch un kolēģi iesaistīja pieaugušos ar izteiktām klaustrofobiskām bailēm; katrs veica sešus piecu minūšu ekspozīcijas mēģinājumus slēgtā kamerā. Tūlīt pēc tam — un tikai pēc tam — viņi dubultmaskēti saņēma 260 mg metilēnzilā vai placebo. Atkārtotā pārbaudē mēnesi vēlāk citā kamerā novērtēja, vai bailes bija atgriezušās.

Rezultāti grupā atšķīrās. Dalībnieki, kuri ekspozīcijas sesijas beigās izjuta maz baiļu, lietojot metilēnzilo, saglabāja šo uzlabojumu ievērojami labāk, savukārt tiem, kuri sesijas beigās joprojām bija nobijušies, rezultāti bija sliktāki nekā placebo grupā. Šķiet, ka zāles pastiprina to, kas tika iemācīts, tāpēc sesija, kurā nostiprinājās bailes, radīja vēl lielākas bailes. Atmiņa par kontekstu uzlabojās neatkarīgi no tā, apstiprinot, ka zāles sasniedza smadzenes. Viena un tā pati deva vienā un tajā pašā protokolā radīja pretējus rezultātus atkarībā no viena mainīgā; tas aplūkots rakstā par to, kāpēc ekspozīcijas sesijas kvalitāte nosaka šo rezultātu.

PTSD pētījums un neatkarīgs vērtējums

Lielākais turpmākais pētījums bija Zoellner un kolēģu randomizētais pētījums hroniska PTSD gadījumā, kas reģistrēts kā NCT01188694. Četrdesmit divi pacienti saņēma vai nu piecas ikdienas ekspozīcijas sesijas iztēlē, pēc kurām lietoja 260 mg metilēnzilā, vai tādas pašas sesijas ar placebo pēc tām, vai arī tika iekļauti gaidīšanas sarakstā un vēlāk saņēma standarta ilgstošas ekspozīcijas terapiju.

Primārajā iznākuma rādītājā — neatkarīga vērtētāja noteiktajā vērtējumā PTSD simptomu skalā — metilēnzilais neatšķīrās no placebo. Reģistrā publicētie rezultāti rāda, ka pēc ārstēšanas vērtējums metilēnzilā grupā bija 17.10, bet placebo grupā — 14.67; abās grupās tas bija uzlabojies no aptuveni 32 sākumā. Atšķirība bija par labu placebo.

Divi sekundārie rezultāti bija pretēji. Metilēnzilā grupā vairāk pacientu tika novērtēti kā tādi, kuriem bija atbildes reakcija uz ārstēšanu; ārstējamo pacientu skaits viena papildu labvēlīga iznākuma iegūšanai bija 7.5, un dzīves kvalitāte uzlabojās ar efekta lielumu 0.58. Ieguvums bija atkarīgs no darba atmiņas kapacitātes, nevis no izmaiņām ar traumu saistītajos uzskatos.

Vēlāk 2023. gada sistemātiskā pārskatā par atmiņas farmakoloģisku modulēšanu uz traumu vērstā psihoterapijā metilēnzilais tika pieskaitīts līdzekļiem, kas neuzrādīja statistiski nozīmīgu ietekmi uz PTSD simptomu mazināšanu. Tāds ir pašreizējais neatkarīgais vērtējums: iedarbība nav atspēkota, bet nav arī pierādīta, un pierādījumi nav pietiekami spēcīgi lietošanai ārpus pētījuma protokola.

Ar ko atšķiras pētītās populācijas

Pēdējo sleju lasiet saistībā ar otro, nevis ar pētījuma kopsavilkumu.

Nevienā no šiem pētījumiem metilēnzilais netika pārbaudīts kā vienīgais lielās depresijas traucējumu ārstēšanas līdzeklis, un ClinicalTrials.gov nav norādīts neviens jaunāks intervencionāls pētījums par depresīviem vai trauksmes traucējumiem par abiem iepriekš minētajiem, kuri tika reģistrēti 2003. un 2009. gadā. Ikviens, kurš raksturo metilēnzilo kā pierādītu antidepresantu, patiesībā apraksta hipotēzi ar ticamu mehānismu un vienu nelielu pozitīvu pētījumu tās pamatā. Nevienā pētījumā nav ziņots par pāreju uz māniju.

Mijiedarbības risks ir iemesls piesardzībai

Metilēnzilais inhibē MAO-A. Tieši tāpēc tas ir interesants saistībā ar garastāvokli, un tieši tāpēc tas ir arī bīstams kombinācijā ar citām serotonīnerģiskām zālēm, tostarp lielāko daļu antidepresantu. MAO inhibitora pievienošana atpakaļsaistes inhibitoram palielina serotonīnerģisko aktivitāti pa diviem atšķirīgiem ceļiem, un šī kombinācija var izraisīt serotonīna toksicitāti, kas reizēm ir letāla.

Par to intravenozā preparāta marķējumā ir īpaši izcelts brīdinājums. FDA brīdināja par šo mijiedarbību 2011. gadā un vēlāk precizēja brīdinājuma uzsvaru, pievēršoties intravenozai ievadīšanai un konkrētiem antidepresantiem. Metilēnzilais ir arī dažu urīnceļu pretsāpju līdzekļu sastāvdaļa; šādi radās vismaz viens gadījums pēc iekšķīgas lietošanas pacientam, kurš lietoja vairākas serotonīnerģiskas zāles. Zāļu mijiedarbības ceļvedī risks izklāstīts pēc zāļu grupas un ievadīšanas veida.

Neviens no abiem garastāvokļa pētījumiem neatspēko šīs bažas, taču neviens arī nesniedz galīgu atbildi. Abos piedalījās pacienti, kuri lielākoties lietoja arī citas psihiatrijā izmantotas zāles, un nevienā netika ziņots par serotonīna toksicitāti. Tas ir mierinoši nelielu, uzraudzītu pētījumu kontekstā ar izslēgšanas kritērijiem, taču nav drošības garantija patstāvīgai zāļu kombinēšanai. Serotonīna toksicitāte izpaužas kā uzbudinājums vai apjukums, drudzis vai stipra svīšana, paātrināta sirdsdarbība, trīce, muskuļu stīvums un nepatvaļīgas muskuļu raustīšanās, un tas nav stāvoklis, ko izvērtēt mājās.

Kāda nozīme ir produkta kvalitātes pakāpei

Divas pudeles ar vienādu etiķeti var atšķirties ar to, kādas citas vielas tajās ir. Pircējs var pārbaudīt atbilstību USP monogrāfijai, savukārt neatbilstošs produkts, visticamāk, ir tekstilrūpniecībai paredzēts materiāls. Tas var saturēt organiskos piemaisījumus, piemēram, Azure B un Azure C, šķīdinātāju atlikumus un smagos metālus tādā daudzumā, ko farmaceitiskā specifikācija ierobežo.

Lielākā daļa pārdevēju, kuri lieto frāzi “pārbaudīts neatkarīgā laboratorijā”, pārbauda tikai smagos metālus un neko citu, pēc tam pasniedz šo vienu analīžu kopumu tā, it kā tas apliecinātu atbilstību visai specifikācijai. Blupreme veic pārbaudes pēc pilnas USP specifikācijas: identitāte, tīrība, organiskie piemaisījumi, šķīdinātāju atlikumi, elementu piemaisījumi, atlikums pēc izdedzināšanas, mikrobioloģiskie robežlielumi un baktēriju endotoksīni, un publicē katras partijas analīžu sertifikātu. Pareizi to lasīt nozīmē pārbaudīt partijas numuru, laboratoriju, metodes un robežlielumus, nevis meklēt tikai atzīmi par atbilstību.

Godīgs kopsavilkums

Pētījums bipolāru traucējumu gadījumā sniedz spēcīgākos pierādījumus par cilvēkiem, un tas rāda mērenu papildterapijas ietekmi uz atlikušajiem simptomiem populācijā ar stabilizētu stāvokli un viegliem simptomiem. Smagas depresijas pētījums ilga trīs nedēļas un aptvēra trīsdesmit piecus pacientus. Klaustrofobijas eksperiments rāda reālu ietekmi uz atmiņas konsolidāciju, kas var darboties abos virzienos. PTSD pētījumā šis rezultāts neatkārtojās primārajā iznākuma rādītājā. Kopš tā laika nekas nav pārbaudīts.

Tā izskatās daudzsološs mehānisms, pirms tas kļūst par ārstēšanas metodi, un tā izskatās arī situācija, kad savienojumu pārdod, balstoties uz tā mehānismu, nevis rezultātiem. Ja lietojat izrakstītu antidepresantu, MAO inhibitoru, opioīdu vai citas serotonīnerģiskas zāles, šim sarakstam jābūt sarunas sākumā — pirms jebkura jautājuma par devu. Pilnajā pētījumu bibliotēkā ir apkopoti klīniskie un eksperimentālie pētījumi, uz kuriem balstīti šie apgalvojumi. Sāciet ar blakņu un kontrindikāciju pārskatu un pārskatu par to, ko pamato pētījumi ar cilvēkiem, un izlasiet pierādījumus tieši par bipolāriem traucējumiem, ja tā ir jūsu diagnoze. Nepārtrauciet izrakstītu zāļu lietošanu, lai to vietā lietotu eksperimentālu līdzekli.