Metileno mėlynojo burnos skalavimo skystis sergant mukozitu: klinikinio tyrimo rezultatai

Su vėžio gydymu susijęs mukozitas yra konkreti būklė. Chemoterapija arba parengiamasis gydymas prieš transplantaciją pažeidžia burnos gleivinę, susidaro opos, o dėl atvirų nervų galūnių valgyti, ryti ir kalbėti tampa skausminga. Pagal PSO mukozito skalę, aprašytą palaikomosios priežiūros gairėse, esant 2 laipsniui dar galima valgyti kietą maistą, o esant 3 laipsniui pacientas gali vartoti tik skysčius. Skausmo kontrolė ir audinių gijimas yra atskiros vertinamosios baigtys. Skalavimo skystis gali pagerinti pirmąją, nepakeisdamas antrosios.

Šis skirtumas padeda suprasti geriausią turimą metileno mėlynojo burnos skalavimo skysčio tyrimą su žmonėmis šiai paskirčiai: 2022 m. MD Anderson atliktą atsitiktinių imčių 2 fazės tyrimą, paskelbtą žurnale „BMC Medicine“ kaip sunkiai malšinamo mukozito skausmo tyrimą. Jame nebuvo tirtas metileno mėlynojo poveikis burnos opoms apskritai, gerklės infekcijai, burnos pienligei ar kasdieniam burnos skalavimui. Buvo tirtas vienos sudėties skalavimo skystis, vartojamas vienu būdu, įprastam gydymui nepasiduodančiam skausmui malšinti.

Kas buvo tirta

Tyrimo planas paprastas: prie įprastos priežiūros pridėti vietiškai vartojamą skalavimo skystį, palaikyti jį ant skausmingų audinių, išspjauti, kartoti nustatytais intervalais ir po 48 valandų įvertinti skausmą bei funkciją.

Suaugusieji, kuriems mukozitas išliko skausmingas nepaisant įprastos priežiūros, atsitiktinai paskirstyti į grupes, kurioms skirtas tik įprastas gydymas (n = 16) arba įprastas gydymas kartu su 0.025% (n = 15), 0.05% (n = 14) ar 0.1% (n = 15) metileno mėlynojo tirpalu. Iš 69 dalyvių gydymą baigė 60. Išsamioje tyrimo ataskaitoje nurodytas viengubas aklinimas pagal koncentraciją, tačiau kontrolinė grupė negavo mėlyno skalavimo skysčio, todėl palyginimas su įprasta priežiūra praktiškai nebuvo aklas. Placebo grupės nebuvo; autoriai tai įvardija kaip tyrimo ribotumą.

Dalyvių būklė buvo sunki. Iš gydymą baigusių dalyvių 72% buvo atlikta kamieninių ląstelių transplantacija, o likusieji gydyti sistemine chemoterapija arba CAR-T terapija. Tyrimo pradžioje 90% turėjo PSO 3 laipsnio mukozitą, o 10% – 2 laipsnio; iki tol patirto skausmo trukmės mediana buvo 6 dienos. Straipsnyje vėžio diagnozės neskirstomos pagal tipą, todėl su konkrečiomis vėžio rūšimis susijusių teiginių šiuo tyrimu pagrįsti negalima.

Kiekvienas pacientas iš tyrimo vaistinės gavo 100 mL buteliuką su joje pagamintu tirpalu ir šias vartojimo instrukcijas: paimti nuo 6 iki 10 mL, skalaujant burną ir gerklę palaikyti ant skausmingų vietų 5 minutes, išspjauti nenuryjant, palaukti prieš skalaujant burną ar valgant ir kartoti kas 6 valandas maždaug 2 dienas. Įprasta priežiūra buvo tęsiama ir galėjo apimti burnos higieną, lidokaino skalavimo skystį, nistatino turintį sudėtinį burnos skalavimo skystį, vadinamą „magic mouthwash“, difenhidramino ir antacidinių vaistų preparatus bei sisteminius opioidus.

Paskelbta pirminė vertinamoji baigtis buvo skausmo pokytis nuo pradinio vertinimo iki 2 dienos pagal 11 balų skalę (0 – skausmo nėra, 10 – stipriausias skausmas). Burnos funkcijai vertinti naudotas sunkumų balas nuo 0 iki 6, sudedant valgymo, rijimo ir kalbėjimo įverčius; kiekviena veikla vertinta kaip įmanoma, sunki arba neįmanoma. PSO laipsnis užfiksuotas tik įtraukiant į tyrimą, o vėliau pakartotinai nevertintas.

Tyrimo plano ir rezultatų santrauka

Šioje lentelėje atskiriami trys dalykai: skausmas, burnos funkcija ir nepageidaujamas poveikis. Gijimas, infekcijos išnykimas ir opioidų poreikio sumažėjimas šiame tyrime nebuvo nustatyti.

Klausimas	Kas buvo vertinta	Rezultatas 2 dieną
Ar skausmas sumažėjo?	Skausmo balo pokytis nuo pradinio vertinimo iki 2 dienos	Vidutinis sumažėjimas taikant įprastą priežiūrą buvo 1.69, o vartojant 0.025%, 0.05% ir 0.1% skalavimo skysčius – atitinkamai 5.20, 4.54 ir 5.15. Balų medianos 2 dieną: 5.5, palyginti su 3, 2 ir 2.
Ar pagerėjo valgymas, rijimas ir kalbėjimas?	Burnos funkcijos sunkumų balas nuo 0 iki 6	Vidutinis sumažėjimas taikant įprastą priežiūrą buvo 0.81, o vartojant trijų koncentracijų skalavimo skysčius – atitinkamai 2.47, 2.79 ir 2.87. Balų medianos 2 dieną: 4, palyginti su 2, 1 ir 2.
Kaip greitai pasireiškė poveikis ir kiek jis truko?	Pacientų nurodytas laikas	Iš 44 skalavimo skystį vartojusių ir gydymą baigusių dalyvių 77% didžiausią palengvėjimą pajuto per kelias minutes po pirmojo skalavimo. Skausmas atsinaujino 57%, dažniausiai po 4–8 valandų, bet buvo silpnesnis. Apie 59% po 2 dienos paprašė daugiau skalavimo skysčio.
Ar opos gijo greičiau?	PSO laipsnio kitimas laikui bėgant	Po įtraukimo į tyrimą nevertinta. Autoriai nurodo, kad gijimo trukmę reikia tirti toliau.
Ar sumažėjo opioidų vartojimas?	Paros dozės morfino ekvivalentais	Rezultatų interpretuoti negalima. Pradinė mediana buvo apie 114 mg per parą, tačiau mukozito skausmui skirtų dozių nebuvo galima atskirti nuo dozių, skirtų kitokiam skausmui malšinti.
Koks nepageidaujamas poveikis pasireiškė?	Nepageidaujami reiškiniai iki 30 dienų	Trumpalaikis burnos deginimas pirmą kartą vartojant (išsamiuose rezultatuose nurodyti 5 atvejai, santraukoje – 8; šis neatitikimas neišspręstas), įskaitant vieną pasitraukimą iš tyrimo. Laikinas mėlynas nusidažymas išnyko laikantis higienos arba valgant. Sunkių nepageidaujamų reiškinių nebuvo, o po 30 dienų ilgalaikio nusidažymo nenustatyta.

Palyginti su įprasta priežiūra, skausmo sumažėjimas pasiekė įprastą statistinio reikšmingumo slenkstį vartojant 0.025% ir 0.1% koncentracijas, tačiau vartojant 0.05% koncentraciją rezultatas buvo ties riba (P = .0506). Trijų koncentracijų skalavimo skysčių rezultatai tarpusavyje nesiskyrė, todėl tyrimas nenustato optimalios koncentracijos.

Kas šiame tyrime nebuvo tirta

Skaitytojas pamato teigiamą skausmo mažinimo rezultatą ir pritaiko jį panašiai sričiai. Kiekvienam toliau pateiktam pritaikymui reikia atskiro tyrimo.

Pirma, infekcijų gydymas. Tyrime vertintas skausmas ir funkcija esant su chemoterapija susijusiam mukozitui. Nebuvo tirtos bakterinės, grybelinės ar virusinės burnos infekcijos, apnašos, gingivitas ar įprastas burnos kvapo gaivinimas. Kartu vartotas nistatino turintis preparatas nepaverčia tiriamojo skalavimo skysčio priešgrybeliniu vaistu. Mūsų apžvalgoje, kurioje įprastos burnos žaizdelės atskiriamos nuo su vėžiu susijusio mukozito, šios indikacijos aptariamos atskirai.

Antra, bendras metileno mėlynojo burnos skalavimo skysčio vartojimas. Dalyviai turėjo gydymui nepasiduodantį 2–3 laipsnio mukozitą ir buvo prižiūrimi onkologų. Sveiki savanoriai, įprastos aftos ir gerklės skausmas nebuvo tirti. Ši riba taip pat aptariama mūsų vadove apie teiginius, susijusius su burna ir gerkle.

Trečia, gleivinės gijimas. Be pakartotinio laipsnio vertinimo ar opų matavimo mažesnis skausmo balas negali įrodyti, kad audinių pažeidimai užgijo greičiau. Autoriai tai aiškiai nurodo.

Ketvirta, nurytas metileno mėlynasis. Pacientai skalavimo skystį išspjaudavo. Sisteminė absorbcija, vaistų sąveikos ir nuryto dažiklio toksinis poveikis nebuvo tirtos vartojimo sąlygos. Išspjovimas, o ne nurijimas yra intervencijos dalis, ne smulkmena.

Kodėl mažmeninėje prekyboje parduodamas tirpalas nėra lygiavertis

Tyrime naudotas preparatas ir mažmeninėje prekyboje parduodamas buteliukas gali būti tos pačios spalvos, bet skirtis visomis poveikį ir riziką lemiančiomis savybėmis: koncentracija, tūriu, sąlyčio trukme, pagalbinėmis medžiagomis, mikrobiologine kokybe ir vartojimo instrukcijomis. Šiame tyrime naudoti vaistinėje pagaminti tirpalai, kurių koncentracija buvo maždaug nuo 0.25 iki 1 mg viename mL, nustatyta 5 minučių sąlyčio trukmė ir vartojimas kas 6 valandas. Mažmeninės prekybos produktas, kurio koncentracija kitokia, kuriuo burna skalaujama trumpai arba kurį nurodoma nuryti, neatkuria nė vienos iš šių sąlygų.

Tyrimo buteliukai buvo gauti iš tyrimo vaistinės. Mažmeninėje prekyboje parduodamo metileno mėlynojo kokybės klasė ir tyrimai skiriasi, o koncentracijos klaidos naudojant jį išopėjusioje burnoje nėra menkniekis. Norint palyginti, reikia tikslios koncentracijos, viso sudedamųjų medžiagų sąrašo ir sertifikato, apimančio galutinį tirpalą, o ne tik žaliavą. Šis dokumentas aprašytas mūsų paaiškinime apie galutinio tirpalo tyrimus.

Tyrėjai iškėlė vietinio skausmą malšinančio poveikio atviroms skausmo nervinėms skaiduloms hipotezę, galbūt susijusią su vietiniais priešuždegiminiais signalais, ir pažymėjo, kad skalavimo skystis, kitaip nei įprastas anestetikas, nepanaikino skonio jutimo ar žiaukčiojimo reflekso. Ši hipotezė leidžia pagrįstai numanyti simptomų palengvėjimą. Ji neįrodo, kad bet koks mėlynas skystis veikia bet kokį burnos pažeidimą.

Saugumo kontekstas ir ribos

Trumpalaikis toleravimas šioje atrinktoje grupėje nepatvirtina bendro saugumo. Į tyrimą nebuvo įtraukti asmenys, turintys gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės trūkumą, nėščiosios, žindančios moterys ir pacientai, kurių mukozitas susijęs su radioterapija. Sistemiškai vartojamas metileno mėlynasis kelia pavojingos sąveikos su serotoninerginiais vaistais ir serotonino sindromo riziką, hemolizės riziką esant G6PD trūkumui, o nėštumo metu taikomos atsargumo priemonės. Kiek ši sisteminė rizika aktuali tinkamai išspjaunant skalavimo skystį, nėra gerai kiekybiškai įvertinta, todėl svarbi vartojamų vaistų peržiūra.

Tikėtinas laikinas mėlynas nusidažymas; praneškite apie deginimą, kuris nepraeina po pirmojo vartojimo, ir be klinikinio įvertinimo nekeiskite išspjauti skirto skalavimo skysčio vartojimo į jo nurijimą.

Paskelbtoje analizėje veiksmingumas stebėtas 48 valandas, o saugumo stebėjimas truko iki 30 dienų. Imtis buvo maža, kartu taikyti gydymo būdai skyrėsi, o palyginimas su kontroline grupe nebuvo aklas. Rezultatas yra 2 fazės tyrimo signalas apie simptomų kontrolę, o ne gydymo standartas. Mūsų vadove apie metileno mėlynojo tyrimų vertinimą parodoma, kaip patikrinti atsitiktinį paskirstymą, aklinimą, vertinamąsias baigtis ir stebėjimo trukmę prieš priimant sprendimus remiantis vienu tyrimu.

Klausimai onkologijos komandai

Mukozito skausmui jau taikoma nusistovėjusi palaikomoji priežiūra, todėl bet kokį eksperimentinį skalavimo skystį reikėtų aptarti kaip šio plano dalį. Naudingi klausimai: kokio laipsnio mukozitas nustatytas, kokios įprastos priemonės jau taikomos, kurie vaistai galėtų sąveikauti su metileno mėlynuoju, ar žinoma G6PD būklė ir pagal kokį rezultatą būtų sprendžiama apie sėkmę ar vartojimo nutraukimą (skausmo balą, gebėjimą nuryti skysčius ar nepageidaujamą poveikį). Atsineškite tikslią tyrimo nuorodą ir preparato sudėties duomenis, o ne bendrą teiginį apie produktą. Mūsų pokalbio su gydytoju kontroliniame sąraše pateikti produkto ir tyrimo duomenys, kuriuos verta atsispausdinti.

Taigi tirta sritis yra siaura: vaistinėje pagamintas, išspjaunamas ir dažnai vartojamas skalavimo skystis per 2 dienas sumažino įprastam gydymui nepasiduodantį mukozito skausmą ir pagerino valgymą, rijimą bei kalbėjimą nedideliame neaklame palyginime, tačiau neįrodė greitesnio gijimo, mažesnio opioidų poreikio, infekcijų gydymo ar bendros burnos skalavimo naudos.