Metileno mėlynasis, vazoplegija ir septinis šokas: tyrimų duomenų apžvalga

Po širdies operacijos pacientas išvežamas iš operacinės: jo širdies minutinis tūris normalus, tačiau kraujospūdis neišsilaiko. Kitoje lovoje gulinčiam sunkia infekcija sergančiam pacientui reikia vis didesnių norepinefrino dozių, kad kraujospūdis išliktų virš tikslinės ribos. Abiem atvejais kraujagyslės yra praradusios tonusą, ir abi situacijos paskatino intensyviosios terapijos gydytojus išbandyti metileno mėlynąjį. Šiame straipsnyje apžvelgiama, kas iš tiesų buvo tirta klinikiniuose tyrimuose ir kokie rezultatai gauti.

Visa toliau pateikta apžvalga grindžiama dviem skirtumais. Pirma, vazoplegija po širdies operacijos ir septinis šokas yra skirtingos būklės, kurių tyrimų metodika skiriasi, todėl kiekvienai skiriamas atskiras skyrius. Antra, mažesnis vazopresorių poreikis nėra tas pats, kas didesnis išgyvenamumas. Daugumoje tyrimų vertintas pirmasis rodiklis; beveik nė vienas nebuvo pakankamai didelis, kad būtų galima patikimai įvertinti antrąjį.

Kodėl metileno mėlynasis gali padidinti kraujagyslių tonusą

Arterijos susiaurėja ir išsiplečia susitraukiant bei atsipalaiduojant jų lygiesiems raumenims, o jų skersmuo lemia didelę sisteminio kraujagyslių pasipriešinimo dalį. Vienas atsipalaidavimą skatinantis signalas perduodamas nuo azoto monoksido per tirpiąją guanilato ciklazę iki ciklinio GMP, kuris skatina atsipalaidavimą. Metileno mėlynasis trikdo šį kelią, todėl gali slopinti ryškų kraujagyslių išsiplėtimą esant šokui. Jo farmakologinis poveikis yra platesnis nei vieno konkretaus taikinio blokavimas: eksperimentiniame azoto monoksido sintezės ir kraujagyslių atsipalaidavimo tyrime metileno mėlynasis veikė daugiau nei vieną signalų perdavimo grandinės tašką. Šis darbas paaiškina tikėtiną mechanizmą. Jis neleidžia numatyti konkretaus paciento kraujospūdžio atsako.

Visuose toliau aptariamuose tyrimuose metileno mėlynasis buvo leidžiamas į veną ligoninėje, papildomai taikant standartinę intensyviąją terapiją. Nė viename iš jų nebuvo tiriamas namuose vartojamas geriamasis produktas.

Vazoplegija po širdies operacijos

Vazoplegija čia reiškia labai sumažėjusį kraujagyslių tonusą po dirbtinės kraujo apytakos: žemą kraujospūdį ir mažą pasipriešinimą, nors širdies minutinis tūris išlieka normalus. Jau išsivysčiusios vazoplegijos gydymo atsitiktinių imčių tyrimų duomenys daugiausia remiasi vienu nedideliu tyrimu. Dar dviejuose tyrimuose metileno mėlynasis buvo tirtas prieš operaciją arba jos metu, siekiant išvengti vazoplegijos, tačiau tai jau kitas klinikinis klausimas.

Levin ir kolegų atsitiktinių imčių tyrime, kuriame tirta jau išsivysčiusi pooperacinė vazoplegija, 56 pacientams buvo paskirta 1.5 mg/kg infuzija per vieną valandą arba placebas. Gydymą gavusių pacientų grupėje vazoplegija išnyko greitai, o 8 iš 28 placebo grupės pacientų ji išliko ilgiau nei 48 valandas; mirė atitinkamai 0 iš 28 ir 6 iš 28 pacientų. Šoko pašalinimo rezultatas įspūdingas, tačiau 56 pacientų tyrimas negali patvirtinti poveikio išgyvenamumui, o mirtingumo skirtumas pernelyg nepatikimas, kad jį būtų galima apibendrinti.

Prevencijos tyrimų rezultatai nevienodi. Ozal ir kolegų tyrime su didelės rizikos pacientais, kuriems atlikta vainikinių arterijų šuntavimo operacija, priešoperacinė infuzija sumažino vazoplegijos atvejų skaičių nuo 13 iš 50 iki 0 iš 50. Maslow ir kolegos nustatė trumpiau trunkantį poveikį operacijos metu, taikant dirbtinę kraujo apytaką, o Cho ir kolegos iš esmės nenustatė jokio hemodinaminio ar vazopresorių poreikio pranašumo. Prevencija atrinktiems chirurginiams pacientams ir pagalba jau išsivysčius vazoplegijai turi būti vertinamos kaip atskiri teiginiai, pagrįsti atskirais duomenimis.

Septinis šokas

Septinis šokas apima infekciją ir kraujotakos nepakankamumą, kuris išlieka suleidus skysčių, todėl norepinefrinas tampa gydymo pagrindu, o tyrimuose siekiama nustatyti, ar metileno mėlynasis sutrumpina katecholaminų vartojimo trukmę. Rezultatai nuoseklesni nei chirurgijos tyrimuose, tačiau vis dar nevienalyčiai ir susiję su vazopresorių poreikio mažinimu, o ne išgyvenamumu.

Didžiausias šiuolaikinis tyrimas yra Ibarra-Estrada ir kolegų 2023 m. atsitiktinių imčių tyrimas, kuriame metileno mėlynasis anksti skirtas kaip papildomas gydymas. Jame 91 analizuotas suaugęs pacientas kasdien gavo šešių valandų infuziją, iš viso tris dozes, arba atitinkamą placebą, kartu skiriant norepinefriną, hidrokortizoną ir, pagal indikacijas, vazopresiną. Laiko iki vazopresorių vartojimo nutraukimo mediana buvo 69 valandos, palyginti su 94 valandomis, o mirtingumas ir dirbtinės plaučių ventiliacijos trukmė buvo panašūs. Ankstesni tyrimai buvo mažesni: Kirov ir kolegų bandomajame tyrime su 20 pacientų nustatytas ryškus katecholaminų poreikio sumažėjimas po 2 mg/kg boliuso, po kurio taikytos didėjančios infuzijos, o Memis ir kolegos nustatė aukštesnį vidutinį arterinį kraujospūdį po infuzijos (85, palyginti su 74 mmHg), tačiau vazopresorių poreikio mažinimas nebuvo vertinamoji baigtis. Priešingai, Dong ir kolegų placebu kontroliuojamame tyrime su 72 pacientais nenustatyta reikšmingo pranašumo vertinant norepinefrino poreikį ar kraujospūdį, o viename palyginime vazopresinas buvo pranašesnis už metileno mėlynąjį kaip antrasis vazopresorius po 12 ir 24 valandų. Juffermans ir kolegų dozės parinkimo tyrimas parodė, kad didėjant dozei didėjo kraujospūdis ir pasipriešinimas, tačiau vartojant 7 mg/kg susirūpinimą kėlė sutrikusi pilvo organų perfuzija.

Tyrimų lentelė

IV reiškia vartojimą į veną. NE reiškia norepinefriną. MAP reiškia vidutinį arterinį kraujospūdį. SVR reiškia sisteminį kraujagyslių pasipriešinimą. Kiekvienoje eilutėje nurodytas tyrime taikytas vartojimas, o ne gydymo rekomendacija.

Tyrimas ir aplinkybės	Vartojimo schema	Vazopresorių poreikio rezultatas	Hemodinaminis rezultatas	Mirtingumas	Nepageidaujami reiškiniai
Levin 2004: jau išsivysčiusi vazoplegija po širdies operacijos, 28 ir 28 pacientai	1.5 mg/kg IV per 1 valandą	Visiems gydymą gavusiems pacientams vazoplegija išnyko per 6 valandas; 8 iš 28 kontrolinės grupės pacientų ji išliko ilgiau nei 48 valandas	Gydymo grupėje MAP ir SVR greitai atsikūrė	0 iš 28, palyginti su 6 iš 28; tyrimas per mažas poveikiui išgyvenamumui nustatyti	Taikant šią schemą nepranešta apie ryškaus toksinio poveikio signalą
Ozal 2005: prevencija 100 didelės rizikos pacientų, kuriems atlikta šuntavimo operacija, 50 ir 50 pacientų	1 procento tirpalo infuzija, pradėta likus 1 valandai iki operacijos	Vazoplegija: 0 iš 50, palyginti su 13 iš 50; prevencija, o ne pagalba jau išsivysčius būklei	Gydymo grupėje aukštesnis kraujospūdis operacijos metu	Ne mirtingumui vertinti skirtas tyrimas	Nepranešta apie ryškaus toksinio poveikio signalą
Cho: profilaktinis metileno mėlynojo vartojimas atliekant širdies operaciją	Perioperacinė infuzija	Reikšmingo vazopresorių poreikio skirtumo nebuvo	MAP ir SVR reikšmingai nesiskyrė	Ne mirtingumui vertinti skirtas tyrimas	Atskirai nepranešta apie nepageidaujamų reiškinių dažnį
Kirov 2001: bandomasis septinio šoko tyrimas, 10 ir 10 pacientų	2 mg/kg boliusas, po to laipsniška infuzija iki bendros 5.75 mg/kg dozės	NE poreikis sumažėjo iki 87 procentų; epinefrino – 81 procentu; dopamino – 40 procentų	MAP reikšmingai aukštesnis po 6 ir 24 valandų	Mirtys per 28 dienas: 5 iš 10, palyginti su 7 iš 10; ne mirtingumui vertinti skirtas tyrimas	Mėlynas šlapimas ir odos spalvos pokyčiai; ryškaus toksinio poveikio organams signalo nebuvo
Memis 2002: sunkus sepsis, 15 ir 15 pacientų	0.5 mg/kg per valandą 6 valandas	Nebuvo kiekybinės vazopresorių poreikio mažinimo vertinamosios baigties	MAP po infuzijos: 85, palyginti su 74 mmHg	Nepakankama statistinė galia mirtingumui vertinti	Nepranešta apie ryškaus toksinio poveikio signalą
Ibarra-Estrada 2023: septinis šokas, analizuotas 91 pacientas	Šešių valandų infuzija kasdien, iš viso trys dozės	Laiko iki vazopresorių vartojimo nutraukimo mediana: 69, palyginti su 94 valandomis	Abiejose grupėse kraujospūdis palaikytas siekiant tikslinių verčių	Mirtingumas abiejose grupėse panašus	Dažnas mėlynas arba žalias šlapimas; G6PD trūkumas ir neseniai vartoti SSRI buvo neįtraukimo kriterijai
Dong 2025: septinis šokas taikant dirbtinę plaučių ventiliaciją, 36 ir 36 pacientai	2 mg/kg per 15 minučių ir 1 mg/kg per 12 valandų	NE poreikio skirtumas artimas nuliui; laikas iki vazopresorių vartojimo nutraukimo nesiskyrė	MAP skirtumas: minus 1.2 mmHg, nereikšmingas; mikrokraujagyslių kraujotaka pagerėjo	Mirtys per 28 dienas: 9 iš 36, palyginti su 15 iš 36, skirtumas nereikšmingas	Mėlynas arba žalias šlapimas visiems gydymą gavusiems pacientams; nebuvo poveikio kepenims, inkstams ar oksigenacijai signalo

Ar kuris nors iš šių duomenų rodo mažesnį mirčių skaičių?

Jungtinės analizės atrodė palankesnės nei atskiri tyrimai, tačiau palankūs įverčiai susilpnėja juos atidžiau įvertinus. 2024 m. šešių septinio šoko tyrimų apibendrinime nustatytas 0.66 trumpalaikio mirtingumo rizikos santykis, tačiau atmetus tyrimus, kuriems būdinga didelė šališkumo rizika, poveikis tapo statistiškai nereikšmingas. Naujausiame apibendrinime, apėmusiame tik atsitiktinių imčių kontroliuojamus tyrimus – devynis tyrimus ir 535 pacientus, – nustatytas 0.73 mirtingumo per 28–30 dienų šansų santykis, o pasikliautinasis intervalas buvo nuo 0.40 iki 1.36, taigi rezultatas statistiškai nereikšmingas. Nuoseklioji tyrimų analizė parodė, kad reikėtų 1,773 pacientų, palyginti su turimais keliais šimtais. Sąžininga išvada yra ta, kad nauda išgyvenamumui neįrodyta, o ne paneigta.

Saugumo pastabos, pagrįstos ligoninėse surinktais duomenimis

Tyrimuose dažni reiškiniai buvo mėlynas arba žalias šlapimas ir odos spalvos pokyčiai, taip pat nedidelis methemoglobino kiekio padidėjimas. Sunkūs pavojai nurodyti registruoto intraveninio preparato informacijoje, o ne nustatyti pagal tyrimuose užfiksuotų reiškinių skaičių: serotonino sindromas vartojant kartu su serotonerginiais vaistais ar opioidais, kontraindikacija esant G6PD trūkumui dėl hemolizės rizikos, klaidingai maži pulsoksimetro rodmenys infuzijos metu ir netrukus po jos bei hipertenzija kaip užregistruota nepageidaujama reakcija. Į kelis šiuolaikinius tyrimus nebuvo įtraukti pacientai, turintys G6PD trūkumą arba neseniai vartoję serotonerginių vaistų, todėl palankios jų saugumo lentelės neparodo rizikos šiose grupėse. Šiuos duomenis taip pat reikėtų vertinti kartu su platesne klinikinio naudojimo apžvalga ir saugumo vertinimu; su tyrimų metodika nesusipažinę skaitytojai gali pradėti nuo metileno mėlynojo tyrimų skaitymo vadovo.

Jei duomenų daugės, vazoplegijai ir septiniam šokui gali prireikti atskirų išsamių apžvalgų, tačiau dabartinė literatūra telpa į vieną intensyviosios terapijos apžvalgą: realus kraujagysles sutraukiantis ir vazopresorių poreikį mažinantis poveikis, aiškiausias jau išsivysčius vazoplegijai ir ankstyvojo septinio šoko atveju, be įrodytos naudos išgyvenamumui ir su saugumo apribojimais, dėl kurių kelios pacientų grupės neįtraukiamos. Pacientai, susiduriantys su šiomis būklėmis, jau gydomi intensyviosios terapijos skyriuje, o metileno mėlynojo vartojimas šiomis aplinkybėmis yra gydančios komandos sprendimas, ne gydymas namuose, išvestas iš ligoninėse taikytų infuzijų.