Metileno mėlis nuo COVID-19 ir ilgalaikio COVID: įrodymai

Susidomėjimas metileno mėliu COVID gydymui prasidėjo nuo pagrįsto klausimo. Šis junginys pigus, medicinoje naudojamas seniai, o laboratoriniai tyrimai parodė jo aktyvumą prieš SARS-CoV-2. Tačiau tas vienas klausimas netrukus išsiskyrė į tris skirtingus klausimus, ir juos painiojantys skaitytojai klaidingai supras įrodymus.

Tie trys klausimai: ar jis gydo ūminę pacientų infekciją, ar inaktyvina virusą už organizmo ribų ir ar padeda sumažinti po ūminės fazės išliekančius simptomus, vadinamus ilgalaikiu COVID. Kiekvienam klausimui taikomas skirtingas tyrimo planas, skirtingas vertinamasis rodiklis ir pateikiamas skirtingas atsakymas. Šiame straipsnyje jie nagrinėjami atskirai, o pabaigoje pateikiama registro apžvalga, kurią galite patikrinti prieš priimdami bet kokį sprendimą kartu su gydytoju.

Ūminė infekcija: pasikartojantys deguonies rodiklių pagerėjimo požymiai, bet ne pasveikimo įrodymas

Ankstyvieji argumentai dėl naujos šio junginio paskirties buvo išdėstyti 2021 metų naratyvinėje apžvalgoje, kurioje apžvelgta metileno mėlio farmakologija ir išvardyti penki registruoti metileno mėlio naudojimo gydant COVID-19 tyrimai. Ši apžvalga naudinga kaip pradinis orientyras, o ne kaip įrodymas. Joje pasiūlyti tokie mechanizmai kaip oksidacijos ir redukcijos ciklai bei mažesnė oksidacinė pažaida ir surinkti tyrimai, kurių dauguma tuo metu dar nebuvo baigti. Nuo tada tyrimų būklė pasikeitė, todėl kiekvieną įrašą reikia patikrinti iš naujo, o ne pasikliauti 2021 metų sąrašu.

Vėlesnėse publikacijose matoma pakankamai nuosekli tendencija, kad ją būtų galima apibūdinti. Keliuose Irano ligoninėse atliktuose tyrimuose metileno mėlis buvo tiriamas kaip derinio, skiriamo papildomai prie standartinio gydymo, dalis. Juose pranešta apie geresnę trumpalaikę oksigenaciją ir trumpesnį gydymą ligoninėje. Vienoje 2 fazės tyrimo ataskaitoje, apėmusioje 80 pacientų, gydymo ligoninėje trukmė vartojant derinį buvo apie 7 dienas, o taikant vien standartinį gydymą – apie 12 dienų. Didesnėje, 3 fazės pobūdžio tyrimo ataskaitoje, apėmusioje 223 pacientus, matyta tokia pati kryptis, tačiau mirtingumo skirtumas nepasiekė statistinio reikšmingumo. Tai atviri daugiakomponenčio gydymo režimo tyrimai, ir tai svarbu dėl priežasčių, prie kurių grįšime toliau.

Naujesnis atsitiktinių imčių tyrimas leidžia tiksliau įvertinti situaciją. Tarp 122 hospitalizuotų COVID-19 pacientų, kuriems pasireiškė ARDS, geriamąjį metileno mėlį kartu su standartiniu gydymu gavusioje grupėje kraujo įsotinimas deguonimi padidėjo labiau nei vien standartinio gydymo grupėje, o grupės ir laiko sąveika buvo statistiškai reikšminga. Tačiau gydymo ligoninėje trukmė ir mirtingumas po vieno bei trijų mėnesių šiame atsitiktinių imčių ARDS tyrime reikšmingai nesiskyrė. Nedidelėje nekontroliuojamoje 50 sunkios būklės pacientų, kuriems į veną skirtas metileno mėlis kaip gelbstintis gydymas, atvejų serijoje po gydymo pranešta apie didesnius oksigenacijos santykio rodiklius. Tačiau, kai mirė 20 pacientų ir nebuvo palyginamosios grupės, ši gelbstinčio gydymo atvejų serija negali parodyti, kad pokytį sukėlė vaistas.

Stipriausias placebu kontroliuojamas antivirusinio poveikio tyrimas rodo priešingą kryptį. Tyrime NCT04635605 ambulatoriniai pacientai atsitiktinai paskirstyti gauti vieną geriamąją metileno mėlio dozę arba placebą, o tyrėjai matavo viruso kiekį ir jo pašalinimą iš organizmo. Kaip apibendrinta paskelbtoje tyrimo ataskaitoje, virusologinio veiksmingumo rezultatas buvo neigiamas. Hospitalizacijų nesumažėjo ir susijusiame, bet atskirame tyrime, kuriame tirta prieš perpylimą metileno mėliu apdorota pasveikusiųjų plazma. Šiame 376 ambulatorinių pacientų tyrime plazmos ir placebo grupėse nustatyti beveik vienodi hospitalizacijos dažniai ir viruso kiekio pokyčiai, kaip nurodyta COnV-ert plazmos tyrime. Plazmos apdorojimas metileno mėliu yra kraujo produkto paruošimo procesas, o ne sisteminis gydymas metileno mėliu, todėl jo nereikėtų laikyti šio vaisto vartojimo tyrimu.

Paprastai tariant, metileno mėlio tyrimuose gydant COVID pakartotinai matyti oksigenacijos rodiklių pagerėjimo požymių, tačiau nėra įtikinamų įrodymų, kad virusas pašalinamas greičiau, hospitalizacijų būna mažiau ar mirtingumas sumažėja. Įsotinimą deguonimi verta stebėti, bet tai nėra tas pats, kas išgydyti infekciją.

Skaitytojai, dar tik susipažįstantys su metileno mėlio kaip oksidacijos ir redukcijos agento veikimu, kartais tikisi, kad geresnė oksigenacija reiškia viruso sunaikinimą. Taip nėra. Oksigenacija atspindi plaučių pažaidą, hemoglobino funkciją ir kraujotaką. Viruso kiekis atspindi jo replikaciją. Vaistas gali paveikti vieną, nepaveikdamas kito.

Viruso inaktyvinimas laboratorijoje: stiprus rezultatas, siaura reikšmė

Laboratorijoje rezultatai atrodo gerokai stipresni, ir šis kontrastas klaidina daugelio apžvalgų skaitytojus. Ankstyvuosiuose ląstelių kultūrų tyrimuose nustatyta, kad pusė maksimalaus poveikio prieš SARS-CoV-2 Vero E6 ląstelėse pasiekiama esant mažoms mikromolinėms koncentracijoms. Tai suteikė pagrindą tyrimams su žmonėmis, kaip pažymėta ankstyvuosiuose ląstelių kultūrų tyrimuose. Vėliau tiesioginio poveikio eksperimentai parodė, kad po kelių valandų sąlyčio metileno mėlis pažeidžia viruso RNR net neaktyvintas šviesa, kaip nustatyta Cagno ir kolegų darbe.

Naudojant šviesą, poveikis tampa daug stipresnis. Metileno mėlio derinys su raudonojo lazerio apšvietimu visiškai inaktyvino didelio titro viruso suspensijas ir apsaugojo ląstelių monosluoksnius fotodinaminio inaktyvinimo tyrime. Kraujo produktų tyrimai rodo tą patį: maždaug 0.8 mikromolinės koncentracijos metileno mėlis kartu su regimąja šviesa sumažino SARS-CoV-2 infekcinį aktyvumą plazmoje maždaug penkiomis dydžio eilėmis, o metileno mėlis be šviesos veikė gerokai silpniau, kaip nustatyta patogenų mažinimo plazmoje eksperimentuose. Apie panašų klinikinių mėginių dezinfekavimą trumpai juos apšviečiant pranešta vėlesniame mėginių dezinfekavimo tyrime.

Tinkamas supratimas – tarpląstelinėje terpėje veikianti virusus naikinanti medžiaga, o ne ląstelių viduje veikiantis antivirusinis vaistas. 2024 metų mechanizmų tyrime šis skirtumas aiškiai parodytas: metileno mėlis tamsoje negrįžtamai inaktyvino už ląstelių esančias koronaviruso daleles, tačiau beveik neturėjo poveikio, kai ląstelės jau buvo užkrėstos. Be to, geriamasis vartojimas neapsaugojo imlių pelių nuo mirtinos infekcijos šiame tarpląstelinio ir viduląstelinio poveikio palyginime.

Šis skirtumas paaiškina klinikinių rezultatų tendenciją. Junginys gali puikiai dezinfekuoti paviršius, mėginius ar plazmą, ypač naudojamas su šviesa, ir vis tiek neveikti kaip sisteminis antivirusinis vaistas, nes užkrėstas kvėpavimo takų audinys nėra tas pats, kas mėgintuvėlis. Laboratorinis inaktyvinimas pagrindžia pritaikymą priemonių ir kraujo saugai užtikrinti. Jis neįrodo, kad metileno mėlis yra patvirtintas veiksmingas COVID pacientų gydymo būdas.

Ilgalaikis COVID: tik hipotezė, be užbaigto atsitiktinių imčių tyrimo

Metileno mėlio naudojimo ilgalaikiam COVID įrodymų lygis dar žemesnis. Dažnai cituojamas 2021 metų straipsnis, kurio pavadinime minima „prislėgta nuotaika po COVID“, yra hipotezę keliantis laiškas, o ne tyrimas. Jame siūlomi mitochondrijų ir neurouždegimo mechanizmai, per kuriuos galėtų pasireikšti nauda, tačiau šiame hipotezę keliančiame laiške apie simptomus po COVID nepateikiama kontroliuojamų rezultatų po ūminės ligos fazės. Tai pradinė idėja, o ne rezultatas.

Iki 2026 metų pabaigos nerandame nė vieno registruoto užbaigto atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame metileno mėlis būtų tirtas būtent dėl jau susiformavusių pasekmių po ūminės ligos fazės. Šios spragos negali užpildyti nedidelės ataskaitos, kuriose po metileno mėlio ar fotodinaminio gydymo stebėti ūmine liga sirgę pacientai ir klausta apie išliekančius simptomus. Jos apima mažas imtis, neturi kontrolinės grupės ir dažnai metileno mėlį derina su šviesos terapija ar kitais vaistais, todėl negali parodyti ilgalaikio COVID prevencijos ar gydymo poveikio.

Vertinant bet kokį teiginį šia tema, reikėtų užduoti tris klausimus. Ar tiriamieji buvo apibrėžti kaip esantys laikotarpiu po ūminės fazės, o ne sergantys ūmine liga? Ar buvo kontrolinė grupė? Ar nuovargis, fizinio krūvio netoleravimas, pažinimo sunkumai ar kitas iš anksto numatytas simptomas buvo vertintas validuota skale? Jei bent į vieną klausimą atsakymas yra neigiamas, ataskaita tėra kontekstinė informacija, o ne veiksmingumo įrodymas.

Pastaba apie derinius ir mažų dozių naltreksoną

Kai kuriuose internete skelbiamuose protokoluose metileno mėlis derinamas su mažų dozių naltreksonu dėl nuovargio po virusinės infekcijos. Tai sukuria poveikio priskyrimo problemą. Kai dvi intervencijos pradedamos kartu ir simptomai pasikeičia, tas pokytis neparodo, kuri intervencija prie jo prisidėjo, ar apskritai kuri nors prisidėjo ir ar derinys yra saugus. Pagerėjimą taip pat gali paaiškinti natūralus sveikimas, poilsis, atsakas į placebą ir tuo pat metu taikoma priežiūra.

Ta pati logika taikoma ir pirmiau aptartiems ūminio COVID gydymo derinių tyrimams, kuriuose metileno mėlis buvo skiriamas su vitaminu C, N-acetilcisteinu ar kitomis medžiagomis kartu su standartiniu gydymu. Trumpesnis gydymas ligoninėje derinio grupėje neleidžia atskirai nustatyti metileno mėlio poveikio. Skaitytojai, vartojantys metileno mėlį su kitais papildais ar vaistais, turėtų su gydytoju peržiūrėti informaciją apie sąveikas ir kontraindikacijas, o ne manyti, kad pasakojimas apie derinio poveikį tinka ir jiems. Metileno mėlio saugumo profilis ypač svarbus, nes serotoninerginiai vaistai, G6PD stoka, inkstų funkcijos sutrikimas ir nėštumas iš esmės keičia rizikos vertinimą.

Klinikinių tyrimų ir studijų registras su būklei specifiniais vertinamaisiais rodikliais

Naudokite šią lentelę kaip pagrindinį šio straipsnio informacinį šaltinį. Būklė lemia, kuris vertinamasis rodiklis yra svarbus. Registro įrašai atspindi iki 2026 metų pabaigos nurodytą būklę; prieš cituodami patikrinkite dabartinę būklę, nes registrų įrašai atsilieka nuo publikacijų.

Kaip naudotis šiais įrodymais

Atskirkite šiuos tris kontekstus. Kalbant apie ūminę infekciją, sąžininga santrauka yra tokia: galimas oksigenacijos pagerėjimas, tačiau poveikis viruso pašalinimui, hospitalizacijai ar išgyvenamumui neįrodytas. Laboratorinio apdorojimo atveju metileno mėlis su šviesa yra įrodytas inaktyvinimo metodas tomis sąlygomis, kuriomis jis buvo tirtas. Ilgalaikio COVID atveju šiuo metu nėra tyrimais pagrįsto pagrindo gydymui.

Svarstantys vartojimą turėtų su gydytoju aptarti dozę, vartojimo laiką, sąveikaujančius vaistus ir tinkamumą bei patikrinti, ar vėlesni tyrimų rezultatai nepakeitė naudos ir rizikos santykio. Tyrimų įrašai atnaujinami jau po to, kai apžvalgos pateikiamos spaudai, o ši sritis jau kartą perėjo nuo siūlymų prie dalinių rezultatų. Įprotis iš naujo tikrinti registrą svarbesnis už bet kurį pavienį tyrimą.