Paul Ehrlich a Methylenblo: wéi e Faarfstoff d'Sich no Medikamenter matgepräägt huet

Dem Paul Ehrlich säi Bäitrag zur Medezin war kee Medikament. Et war eng Iwwerleeung dozou, wéi een e Medikament sollt ënnersichen.

1878 huet hie seng Dokteraarbecht agereecht, där hiren éischten Deel den Titel "Déi cheemesch Opfaassung vun der Faarwung" hat. Seng Argumentatioun war, datt d'Faarwe vun engem Gewebeschnëtt an d'Faarwe vun engem Stéck Stoff der selwechter Logik follegen. A béide Fäll setzt sech d'Faarf wéinst enger cheemescher Affinitéit tëscht dem Faarfstoff an dem Material fest, net well d'Gewebe saugfäeg oder fetteg ass oder eng Form huet, déi e Pigment festhält. Den Ehrlich war domat opgewuess, sengem Koseng, dem Patholog Karl Weigert, beim Preparéiere vu gefierfte Schnëtter nozekucken. Wat seng Opmierksamkeet gefesselt huet, waren net d'Biller, mä d'Tatsaach, datt de Faarfstoff ausgewielt huet, wou en higeet.

Dës Ausso kléngt bescheiden. Dat ass se net. Wann e Faarfstoff aus cheemesche Grënn un e Gewebe bindt, dann erzielt d'Faarfmuster eppes iwwer d'Chimie vun deem Gewebe. E gefierfte mikroskopesche Preparat ass dann net méi eng Illustratioun, mä eng Miessung.

Hien huet direkt dorop opgebaut. 1880 huet hie Methylenblo mat Saierfuchsin kombinéiert an d'Mëschung eng neutral Faarwung genannt, e neutralen Farbkörper. Domat konnt hien déi verschidden Zorte vu wäisse Bluttzellen ënnerscheeden, wat mat den eenzele Faarfstoffer, déi deemools benotzt goufen, net méiglech war. Zwee Joer méi spéit huet hien eng Method mat Methylviolett fir d'Faarwe vun Tuberkelbazille virgestallt, an de Koch huet dës Prozedur a sengen eegene Fuerschungen iwwerholl.

D'Theorie, déi dëse Praktike méi spéit eng gemeinsam Grondlag ginn huet, ass eng aner Saach, an hir Datéierung gëtt reegelméisseg ze staark vereinfacht. Dem Ehrlich seng Säitekettentheorie, d'Iddi, datt eng Substanz op eng Zell wierkt, well déi zwee cheemesch kompatibel sinn, gehéiert an d'1890er Joren, net an d'Jore vun de Faarfstoffexperimenter. Déi fréier Aarbechten hunn déi virausgoend Iwwerzeegung geliwwert: Selektivitéit ass cheemesch, an dofir kann een no hir sichen, amplaz zoufälleg op se ze stoussen.

D'Experiment, dat aus dem Faarfstoff eng Kaart gemaach huet

1885 huet den Ehrlich eng Monografie iwwer de Sauerstoffbedarf vum Organismus publizéiert, mam Ënnertitel vun enger faarwanalytescher Etüd. Seng Method bestoung doran, Faarfstoffer ze injizéieren, deenen hir Faarf vum Oxidatiounszoustand ofhänkt, an duerno ze vergläichen, wéi verschidden Organer se reduzéieren oder onverännert loossen. De Faarfstoff gouf als Instrument benotzt, esou wéi een en Thermometer benotzt: en huet Konditiounen am Gewebe ugewisen, déi net direkt ënnersicht konnte ginn. Den Ehrlich selwer huet als Zil uginn, mat Hëllef vu bestëmmte Faarfstoffer d'Reduktiounsfäegkeet vu liewegen Organer ze bestëmmen.

D'Resultat mat Methylenblo koum 1886, an engem Artikel iwwer d'Reaktioun vum Faarfstoff mat lieweger Nervesubstanz, deen hien am Dezember vum Joer virdru virun enger medezinescher Gesellschaft virgedroen hat. Methylenblo gouf an de Bluttkreeslaf vun engem liewegen Déier abruecht. Duerno goufen dënn Gewebeschnëtter entnommen an der Loft ausgesat, soudatt den ugesammelten, faarwlose Faarfstoff nees zu senger bloer Form oxidéiert ass an ugewisen huet, wou e sech ugesammelt hat. Nervenzellen an Nervefaseren hunn d'Faarf ugeholl, an dat esou selektiv, datt d'Technik zu enger Standardmethod fir d'Duerstellung vun Nervegewebe gouf. D'Verbindung war net méi nëmmen e Faarfstoff, deen op en doudege Schnëtt um Aarbechtsdësch opgedroe gouf. Si war e Marker, dee sech an engem liewege Kierper verdeelt huet, an dës Verdeelung konnt ofgelies ginn.

D'Eegenschaft hannert béiden Experimenter verdéngt et, kloer benannt ze ginn, well alles anescht an dëser Geschicht dovun ofhänkt. Methylenblo ass reversibel. Seng reduzéiert Form, Leukomethylenblo, ass faarwlos, a beim Kontakt mat Sauerstoff gëtt se nees zum bloe Kation. Eng Glukoseléisung vum Faarfstoff an engem zouene Glas ass faarwlos; mécht een d'Glas op, gëtt se blo. Den Ehrlich soll dat direkt gewisen hunn, andeems hie gefierfte Schnëtter souwuel mat Eisenchlorid wéi och mat Loft behandelt an observéiert huet, wéi d'Faarf zréckkoum. E Faarfstoff, dee seng Faarf mam Redoxzoustand vu senger Ëmgéigend ännert, ass eng Sond fir dës Ëmgéigend.

Esou stoungen zwou Eegenschaften niefteneen. E Faarfstoff konnt een Typ vu Gewebe vun engem aneren ënnerscheeden. An e Faarfstoff konnt duerch eng Ännerung vum Oxidatiounszoustand un- an ausgeschalt ginn.

Réckbléckend gelies ass déi zweet Eegenschaft den Ufank vun der Chemotherapie. Wann eng Verbindung un een Typ vu Gewebe bindt an net un en aneren, da kéint déiselwecht Verbindung een Typ vun Organismus erreechen an en aneren net. Den Ehrlich huet dës Schlussfolgerung direkt formuléiert: Wann e Krankheetserreeger selektiv gefierft ka ginn, kéint d'Faarwung op eng spezifesch Schiedegung vun deem Erreeger hiweisen. E Faarfstoff kéint also als Medikament benotzt ginn, dat sech géint en Andréngling riicht an net géint de Patient.

Den éischten Test bei engem Patient war net géint Malaria. 1890 huet den Ehrlich zesumme mam Psychiater Arthur Leppmann gemellt, datt Methylenblo Péng bei neuralgeschen a rheumatesche Beschwerde vu Muskelen, Gelenker a Seene gelënnert huet. Déi zwee Männer hunn diskutéiert, ob d'Medikament op psychesch Krankheete wierke kéint, an hunn decidéiert, et net auszeprobéieren. En italieeneschen Dokter, de Pietro Bodoni vu Genua, huet et awer gemaach. Den Titel vu sengem Artikel vun 1899 bezitt sech op eng berouegend Wierkung bei verschiddene Forme vu Psychos: hien huet eng Berouegung bei véierzéng onrouege Patienten beschriwwen a festgehalen, datt aner Dokteren zu Genua de Faarfstoff scho fir dee selwechten Zweck benotzt hunn. Sedatioun ass keng Wierkung op d'Krankheet, an dësen Ënnerscheed kënnt an dëser Geschicht ëmmer nees op.

D'Aarbecht iwwer Malaria koum 1891, zesumme mam Patholog Paul Guttmann, am Moabit-Spidol zu Berlin. Zwee Patiente krute Methylenblo, an de Rapport ass an der Berliner klinische Wochenschrift vum 28. September 1891 erschéngen. Am éischte Fall huet de Patient den Owend vum 29. Juni 0.5 g vum Faarfstoff op eemol geholl; den erwaarten Ufall ass net voll agetrueden, an déi eenzeg duerno dokumentéiert Beschwerd war eng liicht Strangurie mat bloem Urin. D'Féiwerufäll sinn am Laf vun den éischten Deeg verschwonnen, an d'Parasitte ware spéitstens um aachten Dag net méi am Blutt. D'Auteure selwer hunn zesummegefaasst, datt hir Erwaardunge komplett erfëllt gi waren. Zwee Fäll ouni Kontrollgrupp sinn awer kee Beweis. Déi méi detailléiert Duerstellung vu Methylenblo a Malaria, mat de moderne Studien, gehéiert op eng eege Säit. Déi interessant Fro hei ass méi enk gefaasst: Wéi vill vun dem Ehrlich senger Iwwerleeung huet de Kontakt mam Parasit iwwerstanen?

Wou d'Iwwerleeung gehalen huet a wou se gescheitert ass

Vum Mechanismus ass net vill bestoe bliwwen, op d'mannst net an där Form, déi den Ehrlich virgeschloen hat. Déi einfach Versioun, an där e flaachen trizyklesche Kation tëscht d'Basepuer vun der Parasit-DNA rutscht, hält bei Plasmodium net stand. Methylenblo gëtt vun enger infizéierter rouder Bluttzell esou liicht reduzéiert, datt et de Parasit guer net als planare Kation erreecht. D'Erklärung duerch Interkalatioun, déi bei den Acridinfaarfstoffer passt, passt bei dësem net.

Wat d'Beweiser ënnerstëtzen, ass manner eendeiteg. Methylenblo hemmt dem Parasit seng Glutathionreduktase bei Konzentratiounen, déi e Patient erreeche kann. Et blockéiert d'Ëmwandlung vun Häm an Hämozoin, dat inert Pigment, dat de Parasit opbaut, fir net duerch seng eege Verdauung vun Hämoglobin vergëft ze ginn, ongeféier esou effektiv wéi Chloroquin a vill méi effektiv wéi Quinin. Säi Redoxzyklus produzéiert och reaktiv Sauerstoffspezies an enger Zell, déi der schonn hierstellt. Wat dovun de richtege Mechanismus ass, oder ob alles dozou bäidréit, ass nach ëmmer net gekläert.

Et gëtt eng weider Komplikatioun, an déi sollt bestëmmen, wéi een all historesch Ausso iwwer dës Verbindung liest. Dat deemools kommerziell verkaaft Methylenblo war net eng eenzeg Substanz. D'Prouwen hunn Azure B enthalen, déi mono-demethyléiert verwandte Verbindung, an an eelere Léisungen huet sech méi dovun ugesammelt. Azure B ass e metachromatesche Faarfstoff mat aneren Ziler: e fierft duebelsträngeg DNA déifblo a RNA gréng. Eng Mëschung vun zwee Faarfstoffer, déi op verschidde Plaze ginn, a Verhältnisser, déi kee festgehalen huet, erlaabt keng eendeiteg Ausso doriwwer, wat d'Methylenblo doran gemaach huet.

De Faarfstoff selwer huet Quinin ni verdrängt. D'Method war méi erfollegräich. Dem Ehrlich säi Schüler Wilhelm Roehl, dee fir de Faarfstoff- a Pharmakonzern IG Farben geschafft huet, huet weider Faarfstoffderivater als Medikamenter géint tropesch Krankheete virugedriwwen an dat feelend Instrument geliwwert: de Kanaarievull, infizéiert mat enger Vullenmalaria, als Routinetest fir potenziell Wierkstoffer. De Werner Schulemann huet duerno d'Säitekett geännert, an dat entstanent Phenothiaziniumsalz huet déi experimentell Infektioun geheelt. Et huet d'Patienten awer nach ëmmer blo gefierft.

Dat dauerhaft Resultat war weder de Faarfstoff nach de Ringsystem, mä d'Säitekett. D'Zousetze vun enger Dialkylaminoalkylamino-Grupp huet d'Verhale vun der Moleküll geännert, an dëst Fragment huet all spéider Ëmgestaltungen iwwerlieft. Behält een dës Grupp an ersetzt de Phenothiaziniumring duerch en Acridin, entsteet Quinacrin. Setzt een amplaz e Quinolin an, entsteet Chloroquin. Pamaquin, Primaquin an Amodiaquin, déi nach ëmmer am Katalog vun de Malariamedikamenter stinn, droen déi selwecht Grupp. Déi Verbindung, déi als Behandlung gescheitert war, huet dee Bestanddeel geliwwert, deen erfollegräich war.

D'Verbindung mat den Antipsychotika leeft iwwer de Ring an net iwwer d'Medikament. D'Opklärung vun der Struktur vu Methylenblo huet den Heinrich August Bernthsen 1883 zum Basisgerëscht vum Phenothiazin gefouert. Un dësem Gerëscht, mat verschiddene Substitutiounen, hunn d'Chemiker vu Rhône-Poulenc an den 1940er Jore geschafft, wéi se no Antihistaminika gesicht hunn. Eng vun dëse Verbindunge gouf ëm d'Enn vun 1950 synthetiséiert a vum Chirurg Henri Laborit getest, dee gemierkt huet, datt se d'Patienten roueg a gläichgëlteg gemaach huet. Hir éischt publizéiert psychiatresch Uwendung, bei engem Patient mat Manie, koum am Januar 1952. Dat éischt Antipsychotikum ass also manner en Nokomme vun dem Ehrlich sengem Malariamedikament wéi e wäite Verwandte vum Faarfstoff, mat deem hien ugefaangen hat.

Dräi Denkgewunnechten, déi een aus dëser Episod bäibehale sollt

1. „Éischt syntheetescht Medikament, dat an der Medezin benotzt gouf“ beschreift eng Kategorie, an d'Aschränkunge si méi grouss, wéi de Saz et vermudde léisst. D'Formuléierung huet sech fest etabléiert; eng dacks zitéiert Iwwersiichtsaarbecht vum Schirmer a senge Kolleegen an Neurobiology of Aging bezeechent Methylenblo als dat alleréischt vollsyntheetescht Medikament, dat an der Medezin benotzt gouf. Chloralhydrat gouf 1869 als syntheetescht Berouegungsmëttel agefouert, méi wéi zwanzeg Joer virdrun. Den Artikel vun 1891 selwer liwwert en Deel vun der Äntwert, well seng Auteuren déi syntheetesch féiwersenkend Mëttel nennen, déi scho géint Malaria gescheitert waren, dorënner Quinolin, Antipyrin an Antifebrin. Dem Ehrlich säin eegent arsenhaltegt Mëttel géint Syphilis koum nach méi spéit. Déi verdeedegbar Versioun vun der Ausso bezitt sech op d'Method, net op de Virrang: Methylenblo gehéiert zu de fréiste syntheetesche Verbindungen, déi op der Basis vun enger cheemescher Theorie vun der Selektivitéit ausgewielt goufen, fir géint e spezifeschen Organismus ze wierken.
2. Selektiv Verdeelung ass kee selektive Benefice. Dem Ehrlich säi Resultat vun 1886 war, datt de Faarfstoff an d'Nervegewebe geet. Wou eng Verbindung higeet a wat se mécht, wann se do ukënnt, sinn zwou verschidde Miessungen, an déi éischt ass vill méi einfach ze maachen. An dësem Spalt hunn déi meescht Aussoen iwwer Methylenblo an d'Gehier zënterhier hir Plaz fonnt.
3. Rengheet gehéiert zu de Beweiser, net zum Marketing. Genee aus dësem Grond sinn déi historesch Donnéeën net eendeiteg. Kleng Ënnerscheeder an der Struktur änneren, wou dës Verbindung higeet. Dofir muss en Analysenzertifikat op eng spezifesch Charge bezunn sinn, amplaz als allgemeng Ausso ze déngen, datt e Produit getest ass. E Verkeefer, dee Konformitéit mat der Monografie vun der Pharmakopö behaapt, awer nëmme Schwéiermetaller teste léisst, behaapt méi, wéi de Rapport ënnerstëtzt. Blupreme bezitt Methylenblo vun engem pharmazeutesche Produzent a léisst déi komplett Spezifikatioun testen, déi d'Monografie virschreift: Identitéit, Rengheet, organesch Veronrengegungen, Reschtléisungsmëttel, elementar Veronrengegungen, Glührescht, mikrobiell Grenzwäerter a bakteriell Endotoxinen. De Rapport gëtt zesumme mam Produit publizéiert, an d'Säit iwwer Methylenblo vun USP-Qualitéit erkläert dës Grenzwäerter a firwat d'Resultat fir Azure B dat éischt ass, dat ee sollt nokucken.

Eng datéiert Spuer vun de Quellen

Déi datéiert Reiefolleg vun de Meilesteng, mat der Faarfstoffchimie virum Ehrlich an de Qualitéitsgraden a Spezifikatiounen no him, gëtt separat an der Geschicht vu Methylenblo duergeluecht. D'Identitéit vun der Verbindung selwer gëtt am Artikel iwwer wat Methylenblo ass behandelt.

D'Bildtafelen, op deenen dës Duerstellung baséiert an déi an der Iwwersiichtsaarbecht vu Krafts, Hempelmann a Skórska-Stania vun 2012 reproduzéiert sinn, sinn net gläichwäerteg, an ee Beispill weist firwat. D'Tafel vun 1891 ass de primären Dokument vum Versuch; de Porträt vun 1910 niewendrun dokumentéiert e Ruff zu deem Zäitpunkt an näischt anescht. Säiten aus dem Andersag sengem Notizbuch vun 1934 sinn déi direkt Spuer vun der Quinolin-Substitutioun, vum Chemiker selwer mat der Hand festgehalen.

Déi éierlech Zesummefaassung vun dem Ehrlich senge Faarfstoffexperimenter ass, datt hien d'Selektivitéit an d'Zil richteg erkannt huet, awer beim Mechanismus falsch louch. Methylenblo konzentréiert sech tatsächlech am Nervegewebe a schiedegt tatsächlech de Malariaparasit. Dat Zweet geschitt net wéinst deem Éischten, an déi cheemesch Erklärung, déi hie fir béides geliwwert huet, war falsch. Wat hien iwwer all Zweiwel eraus bewisen huet, war méi dauerhaft wéi e richtege Mechanismus: Eng Verbindung kann ausgewielt ginn, amplaz zoufälleg fonnt ze ginn, an dës Auswiel kann op Beweiser baséieren, déi gesammelt goufen, ier iergendeen se engem Patient gëtt.