Пауль Эрлих жана метилен көгү: боёк дары издөөнүн калыптанышына кандайча жардам берген

Пауль Эрлихтин медицинага кошкон салымы дары эмес болчу. Ал дарыга кандай көз караш менен кароо керектиги тууралуу жүйө эле.

1878-жылы ал докторлук диссертациясын тапшырган. Анын биринчи бөлүгү «Боёлуунун химиялык түшүнүгү» деп аталган. Анда ткандын кесиндисин боёо менен кездеменин бир бөлүгүн боёо бирдей логикага баш иери айтылган. Эки учурда тең түс боёк менен материалдын ортосундагы химиялык жакындык аркылуу жабышат; ткань сиңиргич, майлуу же пигментти кармап калгыдай түзүлүштө болгону үчүн эмес. Эрлих бала кезинен тууганы, патолог Карл Вейгерттин боёлгон кесиндилерди даярдаганын көрүп чоңойгон. Анын көңүлүн сүрөттөр эмес, боёктун кайда барарын тандаганы бурган.

Бул жөнөкөй эле ойдой сезилет. Бирок андай эмес. Эгер боёк тканга химиялык себептерден улам байланыша турган болсо, анда боёлуунун көрүнүшү ошол ткандын химиялык курамы тууралуу маалымат берет. Боёлгон предметтик айнек жөн гана сүрөт болбой, өлчөө каражатына айланат.

Ал бул ойду дароо өнүктүргөн. 1880-жылы метилен көгүн кычкыл фуксин менен аралаштырып, аралашманы нейтралдуу боёк, нейтралдуу боёочу зат деп атаган. Ал ошол учурда колдонулган жеке боёктор айырмалай албаган ак кан клеткаларынын түрлөрүн айырмалаган. Эки жылдан кийин ал кургак учук таякчаларын метил кызгылт көгү менен боёо ыкмасын сунуштаган, ал эми Кох бул ыкманы өз ишине киргизген.

Кийин бул практикаларга бирдиктүү негиз берген теория — өзүнчө маселе, анын датасы болсо көп учурда так айырмаланбайт. Эрлихтин каптал чынжыр теориясы, башкача айтканда, зат клеткага экөө химиялык жактан шайкеш болгондуктан таасир этет деген ой, боёктор менен иштеген жылдарга эмес, 1890-жылдарга таандык. Мурунку эмгектер негизги ишенимди берген: тандалмалуулук химияга байланыштуу, демек аны кокусунан таап алуу эмес, атайын издөө мүмкүн.

Боёкту картага айландырган тажрыйба

1885-жылы Эрлих организмдин кычкылтекке болгон муктаждыгы тууралуу монография жарыялаган. Анын кошумча аталышы түстүк-аналитикалык изилдөө экенин билдирген. Ыкма кычкылдануу даражасына жараша түсү өзгөргөн боёкторду сайып, андан соң ар башка органдар аларды кантип калыбына келтирерин же өзгөртпөй сактарын салыштырууга негизделген. Боёк термометр сыяктуу аспап катары колдонулган: ал түздөн-түз байкоого мүмкүн болбогон ткандын ичиндеги шарттар тууралуу маалымат берген. Эрлих өзү максатты белгилүү боёктордун жардамы менен тирүү органдардын калыбына келтирүү жөндөмүн аныктоо деп түшүндүргөн.

Метилен көгү боюнча жыйынтык 1886-жылы боёктун тирүү нерв заты менен реакциясы тууралуу макалада чыккан. Бул эмгек мурунку жылдын декабрында медициналык коомдо баяндалган. Метилен көгү тирүү жаныбардын кан айлануусуна киргизилип, андан кийин ткандын жука кесиндилери алынып, абага чыгарылган. Ошондо топтолгон түссүз боёк кайра көк түскө чейин кычкылданып, кайда чогулганын көрсөткөн. Нерв клеткалары менен нерв талчалары боёлгон; бул тандалмалуулук жетиштүү болгондуктан, ыкма нерв тканын көрсөтүүнүн стандарттуу ыкмасына айланган. Кошулма эми лабораториялык үстөлдөгү өлүк ткань кесиндисине сүйкөлчү боёочу зат гана эмес эле. Ал тирүү дененин ичинде өз алдынча тараган белги болчу, ал эми анын таралышын чечмелөөгө мүмкүн эле.

Эки тажрыйбанын тең негизинде жаткан касиетти так айтуу керек, анткени бул тарыхтагы калган нерселердин баары ага байланыштуу. Метилен көгүнүн өзгөрүүсү кайтарымдуу. Анын калыбына келген түрү — лейкометилен көгү — түссүз, ал эми кычкылтек менен тийишкенде кайра көк катионго айланат. Жабык банкадагы боёктун глюкозалуу эритмеси түссүз болот; банканы ачканда көгөрөт. Эрлих боёлгон кесиндилерге аба менен катар темир хлоридин да колдонуп, түстүн кайра пайда болушун байкап, муну түздөн-түз көрсөткөнү айтылат. Айлана-чөйрөсүнүн кычкылдануу-калыбына келүү абалына жараша түсүн өзгөрткөн боёк ошол чөйрөнү изилдөөчү зонд болот.

Ошентип, эки касиет жанаша турган. Боёк бир тканды экинчисинен айырмалай алган. Ошондой эле кычкылдануу даражасын өзгөртүү менен боёктун түсүн пайда кылып же жок кылууга мүмкүн болгон.

Кийинки окуялардын өңүтүнөн караганда, экинчи касиет химиотерапиянын башаты болгон. Эгер кошулма ткандын бир түрүнө байланып, башкасына байланышпаса, ошол эле кошулма организмдин бир түрүнө жетип, башкасына жетпеши мүмкүн. Эрлих бул тыянакты түз айткан: эгер ооруну козгогучту тандалма боёого мүмкүн болсо, боёлуу ошол козгогучка өзгөчө зыян келтирүүнү көрсөтүшү мүмкүн. Демек, боёкту бейтапка эмес, сырттан кирген козгогучка багытталган дары катары колдонууга мүмкүн болушу ыктымал.

Бейтаптагы алгачкы сыноо безгекке каршы болгон эмес. 1890-жылы Эрлих психиатр Артур Леппман менен бирге метилен көгү булчуңдардын, муундардын жана тарамыштардын невралгиялык жана ревматикалык абалдарындагы ооруну жеңилдеткенин билдирген. Экөө дары психикалык ооруга таасир этиши мүмкүнбү деп талкуулап, аны сынабоону чечишкен. Бирок Генуядан келген италиялык дарыгер Пьетро Бодони аны баары бир сынаган. Анын 1899-жылдагы макаласы психоздун ар кандай түрлөрүндөгү тынчтандыруучу таасирге арналган: ал катуу козголгон он төрт бейтаптын тынчтанганын сүрөттөп, Генуядагы башка дарыгерлер да боёкту ошол максатта колдонуп жатканын белгилеген. Тынчтандыруу оорунун өзүнө таасир этүү эмес, бул айырма ушул тарыхта кайра-кайра көрүнөт.

Безгек боюнча иш 1891-жылы Берлиндеги Моабит ооруканасында патолог Пауль Гуттман менен бирге жүргүзүлгөн. Метилен көгү эки бейтапка берилген, ал эми баяндама 1891-жылдын 28-сентябрындагы Berliner klinische Wochenschrift журналында чыккан. Биринчи учурда бейтап 29-июндун кечинде боёктун 0.5 g өлчөмүн бир жолудан кабыл алган; күтүлгөн кармоо толук болгон эмес, андан кийин катталган жалгыз даттануу көк заара менен коштолгон жеңил странгурия болгон. Алгачкы күндөрдө ысытма кармоолору жоголуп, эң кеч дегенде сегизинчи күнгө карата канда паразиттер калбай калган. Авторлор өздөрүнүн жыйынтыгында күтүүлөрү толугу менен аткарылганын айтышкан. Контролдук тобу жок эки учур далил боло албайт. Заманбап сыноолорду да камтыган метилен көгү жана безгек тууралуу кеңири маалымат өзүнчө баракта берилет. Бул жерде кызыктуу суроо тар мааниде: Эрлихтин жүйөсүнүн канчасы паразит менен текшерилгенде туура болуп калган.

Жүйөнүн кайсы жери туура чыгып, кайсы жери жаңылган

Механизм тууралуу түшүндүрмөнүн көп бөлүгү, жок дегенде Эрлих сунуштаган түрүндө, туура болгон эмес. Жалпак үч шакектүү катион паразиттин ДНКсындагы негиздердин жуптарынын арасына кирет деген жөнөкөй түшүндүрмө Plasmodium үчүн жарабайт. Инфекцияланган кызыл кан клеткасы метилен көгүн ушунчалык оңой калыбына келтирет, ал паразитке жалпак катион түрүндө такыр жетпейт. Акридин боёкторуна ылайык келген интеркаляция түшүндүрмөсү бул боёкко туура келбейт.

Далилдер колдогон көрүнүш андан татаалыраак. Метилен көгү бейтапта жетүүгө мүмкүн болгон концентрацияларда паразиттин глутатионредуктазасын басаңдатат. Ал гемдин гемозоинге айланышын бөгөттөйт. Гемозоин — паразит гемоглобинди сиңирүү учурунда өзүн уулануудан сактоо үчүн түзгөн инерттүү пигмент. Бул бөгөттөө хлорохиндикине жакын деңгээлде жана хининдикине караганда кыйла күчтүү. Анын кычкылдануу-калыбына келүү айлампасы кычкылтектин реактивдүү түрлөрүн ансыз да өндүрүп жаткан клеткада алардын кошумча пайда болушуна алып келет. Булардын кайсынысы негизги механизм экени же баары бирге салым кошору азырынча так аныктала элек.

Дагы бир татаал жагдай бар, бул кошулма тууралуу тарыхый ырастоолорду окуганда аны эске алуу керек. Ал мезгилдеги соодадагы метилен көгү бир эле заттан турган эмес. Үлгүлөрдө бир метил тобу алынган тектеш кошулма — azure B — болгон, ал эми эскирген эритмелерде анын көлөмү көбөйгөн. Azure B башка нысаналарга багытталган метахроматтык боёк: ал кош чынжырлуу ДНКны кочкул көк, РНКны жашыл түскө боёйт. Кайда тарары ар башка болгон эки боёктун эч ким каттабаган катыштагы аралашмасы анын ичиндеги метилен көгү эмне кылганы тууралуу так тыянак чыгарууга негиз боло албайт.

Боёктун өзү хининдин ордун эч качан баскан эмес. Ыкма болсо көбүрөөк ийгиликке жеткен. Эрлихтин окуучусу Вильгельм Рёль боёк жана дары өндүргөн IG Farben бирикмесинде иштеп, боёктун туундуларын тропикалык ооруларга каршы дары катары издөөнү уланткан. Ал жетишпеген каражатты да сунуштаган: канаттуулардын безгеги жугузулган канарейканы талапкер кошулмаларды үзгүлтүксүз текшерүүдө колдонуу. Андан соң Вернер Шулеман каптал чынжырды өзгөрткөн, натыйжада алынган фенотиазиний тузу эксперименттик инфекцияны айыктырган. Бирок ал дагы эле бейтаптарды көк түскө боёгон.

Узакка сакталган натыйжа боёк да, шакек системасы да эмес, каптал чынжыр болуп чыккан. Диалкиламиноалкиламино тобун кошуу молекуланын жүрүм-турумун өзгөрткөн, бул фрагмент кийинки бардык кайра түзүүлөрдө сакталып калган. Ошол топту сактап, фенотиазиний шакегин акридинге алмаштырса, хинакрин алынат. Хинолинге алмаштырса, хлорохин алынат. Безгекке каршы каражаттардын тизмесинде дагы эле бар памахин, примахин жана амодиахиндин баарында ошол эле топ бар. Дарылоо каражаты катары ийгиликке жетпеген кошулма ийгиликтүү болгон бөлүктү берген.

Антипсихотикалык дарылар менен байланыш дары аркылуу эмес, шакек аркылуу өтөт. Метилен көгүнүн түзүлүшүн аныктоо Генрих Август Бернтсенди 1883-жылы негизги фенотиазин өзөгүнө алып келген. 1940-жылдары Rhône-Poulenc компаниясынын химиктери антигистаминдерди издеп жатып дал ошол өзөккө ар кандай орун басарларды киргизүү менен иштешкен. Ошол кошулмалардын бири 1950-жылдын аягына жакын синтезделип, хирург Анри Лабори тарабынан сыналган. Ал бейтаптардын тынч жана кайдыгер болуп калганын байкаган. Анын психиатриядагы алгачкы жарыяланган колдонулушу 1952-жылдын январында маниясы бар бейтапта болгон. Биринчи антипсихотикалык дары Эрлихтин безгекке каршы каражатынын түздөн-түз уландысы эмес, ал баштаган боёктун алыскы тууганы болгон.

Бул окуядан сактап калууга татыктуу үч адат

1. «Медицинада колдонулган биринчи синтетикалык дары» деген сөз айкашы белгилүү бир категорияны сүрөттөйт, ал эми тактоолору бул сөздөрдөн көрүнгөндөн кыйла кеңири. Бул сөз айкашы кеңири колдонулуп калган; Neurobiology of Aging журналындагы Ширмер жана кесиптештеринин көп шилтеме берилген сереп макаласы метилен көгүн медицинада колдонулган эң биринчи толугу менен синтетикалык дары деп атайт. Хлоралгидрат синтетикалык тынчтандыруучу каражат катары 1869-жылы, жыйырма жылдан ашык эрте киргизилген. 1891-жылдагы макаланын өзү жооптун бир бөлүгүн берет: анын авторлору безгекке каршы буга чейин эле натыйжа бербеген синтетикалык ысытма түшүрүүчү каражаттарды, анын ичинде хинолинди, антипиринди жана антифебринди аташат. Эрлихтин сифилиске каршы мышьяк кошулмасы андан да кийин чыккан. Бул ырастоонун негиздүү түрү биринчиликке эмес, ыкмага байланыштуу: метилен көгү химиялык тандалмалуулук теориясынын негизинде белгилүү бир организмге каршы таасир этүү үчүн тандалган эң алгачкы синтетикалык кошулмалардын бири.
2. Тандалма таралуу тандалма пайда дегенди билдирбейт. Эрлихтин 1886-жылдагы жыйынтыгы боёктун нерв тканына барары болгон. Кошулманын кайда барары менен ал жакка жеткенде эмне кылары — эки башка өлчөө, анын биринчисин жүргүзүү кыйла жеңил. Ошондон бери метилен көгү жана мээ тууралуу ырастоолордун көбү ушул ажырымга таянып келген.
3. Тазалык маркетингге эмес, далилдерге тиешелүү. Тарыхый маалыматтар дал ушул себептен бир маанилүү эмес. Түзүлүштөгү майда айырмачылыктар бул кошулманын кайда барарын өзгөртөт. Ошондуктан анализ сертификаты продукт текшерилген деген жалпы билдирүү катары эмес, белгилүү бир партияга байланыштырылышы керек. Оор металлдарды гана текшерип туруп, фармакопеялык монографияга шайкештик бар деп ырастаган сатуучу отчет тастыктагандан көбүрөөк нерсени ырастап жатат. Blupreme метилен көгүн фармацевтикалык өндүрүүчүдөн алып, монографияда көрсөтүлгөн толук спецификация боюнча текшерет: идентификациясы, тазалыгы, органикалык кошулмалары, калдык эриткичтери, элементтик кошулмалары, күйгүзгөндөн кийинки калдыгы, микробдук чектери жана бактериялык эндотоксиндери. Отчет продукт менен бирге жарыяланат, ал эми USP сапатындагы метилен көгү барагы бул чектерди жана эмне үчүн биринчи кезекте azure B боюнча жыйынтыкты кароо керектигин түшүндүрөт.

Даталары көрсөтүлгөн булактардын тизмеги

Негизги этаптардын даталары, анын ичинде Эрлихтен мурунку боёк химиясы жана андан кийинки сапат класстары менен спецификациялар метилен көгүнүн тарыхында өзүнчө берилген. Кошулманын өзү тууралуу маалымат метилен көгү деген эмне барагында камтылган.

Бул баяндын негизинде жаткан, Крафтс, Хемпельман жана Скурска-Станянын 2012-жылдагы сереп макаласында кайра берилген иллюстрациялар бирдей мааниге ээ эмес. Бир мисал мунун себебин көрсөтөт. 1891-жылдагы иллюстрация — сыноонун баштапкы жазмасы; анын жанындагы 1910-жылкы портрет ошол учурдагы кадыр-баркты гана чагылдырат. Андерзагдын 1934-жылдагы дептеринин барактары хинолинге алмаштыруунун химиктин өз колу менен жазылган түздөн-түз изи болуп саналат.

Эрлихтин боёк менен жүргүзгөн тажрыйбаларын так жыйынтыктасак, ал тандалмалуулукту да, нысананы да туура аныктаган, бирок механизмден жаңылган. Метилен көгү чындап эле нерв тканында топтолот жана безгек паразитине зыян келтирет. Экинчиси биринчисинен улам болбойт, ал эми Эрлих экөөнө тең сунуштаган химиялык түшүндүрмө туура эмес болгон. Анын талашсыз көрсөткөнү туура механизмден да узакка калган: кошулманы кокусунан табуу эмес, тандап алуу мүмкүн, ал эми тандоо аны бейтапка кимдир бирөө бергенге чейин чогултулган далилдерге негизделиши мүмкүн.