Макала
Метилен көгү жана жүрөк саламаттыгы: ткандарды изилдөө, жаныбар моделдери жана клиникалык контекст
Окурман бир жуманын ичинде эки билдирүүгө туш болот. Биринде метилен көгү диабети бар келемиштердин жүрөгүндө митохондриялык дем алууну жакшыртат деп айтылат. Экинчисинде анын ооруканаларда жүрөккө операция жасалган учурларда колдонулары айтылат. Мындан метилен көгү жүрөк жетишсиздигинде пайдалуу же жүрөктү жалпы коргойт деген тыянак чыгаруу оңой.
Мындай тыянак үч өзүнчө түшүнүктү аралаштырат. Биринчиси — бөлүнүп алынган митохондриялардын ичиндеги биохимиялык таасир. Экинчиси — организмден тышкаркы ткандын химиялык курамынын өзгөрүшү. Үчүнчүсү — бейтаптагы клиникалык натыйжа, мисалы, симптомдордун азайышы, ооруканага кайрылуунун сейректеши же өмүрдүн узарышы. Ар биринин өз иштөө принциби бар. Бир деңгээлдеги натыйжа кийинки деңгээлге автоматтык түрдө өтпөйт.
Бул макала ошол деңгээлдерди өз-өзүнчө карайт. Анда жүрөк митохондриялары боюнча иштер, адамдын жүрөк-кан тамыр ткандарын изилдөө, бүтүн организмдеги жаныбарларга жүргүзүлгөн иштер жана метилен көгү кан айланууга таасир эткен өзгөчө ооруканалык шарт талданат.
Жүрөк боюнча далилдердин матрицасы
Таблица — бул теманы түшүнүүнүн негизги картасы. Анда бөлүнүп алынган ткань препараттары, бүтүн организмдеги жаныбарлар жана клиникалык шарттар ажыратылган, анткени алар ар башка суроолорго жооп берет.
| Далилдердин деңгээли | Эмне текшерилген | Эмне өзгөргөн | Ал эмнени аныктабайт |
|---|---|---|---|
| Диабети бар жана дени сак келемиштерден бөлүнүп алынган жүрөк митохондриялары | I комплекстин же II комплекстин субстраттары берилген митохондрияларга 0.1 микромолярдык метилен көгү кыска мөөнөттүү таасирди текшерүү үчүн кошулган | Субстраттардын эки түрүндө тең кычкылтек керектөө өскөн. Суутек пероксидинин бөлүнүшү I комплекстин субстраттары менен өскөн, ал эми II комплекстин субстраты болгон сукцинат менен азайган. Кальцийди кармап калуу өзгөргөн эмес. | Бул тирүү бейтапта жүрөктүн кан айдоо ишинин, симптомдордун же жашап калуунун жакшырганын көрсөтпөйт. Препаратта коронардык кан агымы, кан басымын жөнгө салуу, бөйрөктөр, нервдер же дарылардын өз ара аракеттенүүсү жок. |
| Диабети бар келемиштин бүтүн жүрөгү, узак мөөнөттүү дозалоо | Күнүнө ар бир kg үчүн 10 mg метилен көгү; эхокардиография, гемодинамикалык изилдөө, респирометрия жана протеомика менен баалоо | NADH кычкылдануусу күчөгөн, NAD көбөйгөн, сиртуин 3 активдүүлүгү жогорулаган, ал эми 34 митохондриялык белоктогу 83 участокто лизиндин ацетилдениши азайган. Май кислоталарынын кычкылдануусу өзгөрүп, диабети бар жаныбарларда жүрөктүн иштеши жакшырган. Диабетке байланыштуу I комплекстин кемтигинин өзү оңдолгон эмес. | Бул метилен көгү адамдардагы жүрөк жетишсиздигин дарылай турганын аныктабайт. Жаныбардын түрү, диабет модели, доза жана кыйыр акыркы көрсөткүчтөр натыйжаларды адамдагы жүрөк жетишсиздигине түз көчүрүүгө жол бербейт. |
| Адамдын жүрөк-кан тамыр аймагындагы майы, ex vivo | Жүрөккө операция жасалып жаткан, жүрөк жетишсиздиги бар 25 бейтаптын эпикарддык жана кан тамыр айланасындагы майы 0.1 микромолярдык метилен көгү менен 24 саат инкубацияланган | Моноаминоксидазанын эки изоформасы тең болгон, негизинен MAO-A. Метилен көгү MAO экспрессиясын жана кычкылтектин реактивдүү түрлөрүн азайткан. Кошулган серотонин MAO-A аркылуу суутек пероксидин көбөйткөн, ал эми метилен көгү бул өсүштү жарым-жартылай кайтарган. | Организмден тышкаркы тканды изилдөө — дарылоо сыноосу эмес. Бул метилен көгүн кабыл алуу карынчалардын иштешин же клиникалык натыйжаларды жакшыртарын көрсөтпөйт. |
| Көнүгүү учурундагы аң-сезими сакталган бүтүн организмдеги иттер | Чуркоо жолчосунда көнүгүү учурунда жаңы метилен көгүнүн баштапкы жүктөөчү дозасы жана үзгүлтүксүз инфузиясы физиологиялык эритме менен салыштырылган | Артериялык кандагы лактаттын пируватка катышы азайып, кычкылдануу-калыбына келүү абалынын өзгөргөнүн көрсөткөн. Бирок көнүгүү учурунда жүрөктүн мүнөттүк кан көлөмү, жүрөк кагышынын жыштыгы, жыйрылуу жөндөмү, артериялык басым жана катехоламиндик жооптор өзгөргөн эмес. | Бул кычкылдануу-калыбына келүү абалынын өзгөрүшү көнүгүү жөндөмүн же жүрөктүн иштешин жакшыртат деген пикирди колдобойт. Иттерде клиникалык жүрөк жетишсиздиги болгон эмес. |
| Ооруканадагы гемодинамикалык шарттар | Жүрөккө операциядан кийинки вазоплегияда, септикалык шокто кошумча жардам катары жана кийин пайда болгон метгемоглобинемияны дарылоонун расмий уруксат берилген жолу катары венага метилен көгүн берүү | Кан тамырлардын кеңейишине байланыштуу шоктун айрым учурларында орточо артериялык басым жана кан тамыр каршылыгы жогорулап, вазопрессорлорго муктаждык азайышы мүмкүн. Метгемоглобинемияда метгемоглобин азайып, кычкылтек ташуу калыбына келет. | Басымды же кычкылтек ташууну курч абалда вена аркылуу колдоо коронардык ооруну, атеросклерозду же жүрөк жетишсиздигин узак мөөнөттүү ооз аркылуу дарылоого далил эмес. Берүү жолу, дозасы, узактыгы жана оорусу башка. |
Адегенде акыркы мамычаны окуңуз. Ал мамычада метилен көгүнүн жүрөккө таасири жөнүндө материалдардын көбүндө айтылбай калган түшүнүк оңдоосу камтылган.
Бөлүнүп алынган жүрөк митохондриялары эмнени көрсөтөт
Диабеттик жүрөк боюнча изилдөөдө дени сак келемиштерден жана стрептозотоцин менен диабет пайда кылынган келемиштерден алынган митохондриялар текшерилген. Жогорку тактыктагы респирометрия кычкылтек керектөөнү өлчөгөн. Флуоресценттик анализдер суутек пероксидин жана кальцийдин жөнгө салынышын өлчөгөн.
Маанилүү жана күтүүсүз табылга — таасирдин субстратка көз каранды болушу. I комплекске субстрат берген глутамат жана малат менен метилен көгү дем алууну күчөткөн, бирок суутек пероксидинин бөлүнүшүн да көбөйткөн. II комплекске субстрат берген сукцинат менен ал дем алууну күчөтүп, суутек пероксидин азайткан. Демек, «антиоксидант» деген аталыш анын бардык жүрүм-турумун сүрөттөбөйт. Кычкылтектин реактивдүү түрлөрүнүн көбөйүшү же азайышы дем алуу чынжырынын кайсы жолу активдүү экенине жана Q коферментинин кычкылдануу-калыбына келүү абалына жараша болот.
Диабети бар келемиштерге жүргүзүлгөн байланыштуу изилдөө механизмди кененирээк түшүндүрөт. Метилен көгү электрондордун альтернативдүү ташуучусу катары иштейт. Ал NADHтын NADга чейин кычкылдануусуна жардам берип, митохондриялык деацетилаза болгон сиртуин 3түн активдүүлүгүн жогорулатат. Бул фермент митохондриялык белоктордогу лизин калдыктарынан ацетил топторун алып салат. Протеомика май кислоталарын ташууга жана кычкылдантууга, үч карбон кислоталарынын циклине, электрон ташууга, аминокислоталардын алмашуусуна катышкан жана ташуучу белоктордо ацетилденүүнүн азайганын аныктаган. Дарыланган диабеттүү келемиштерде жүрөктүн иштеши жакшырган, бирок негизги I комплекс кемтиги сакталып калган.
Муну жөн гана радикалдарды нейтралдаштыруу эмес, электрондорду башка жолго багыттоо катары түшүнүңүз. Митохондрияларда электрон ташуу боюнча колдонмо бул багытты өзгөртүү идеясын жалпы чынжырдын ичинде түшүндүрөт. Бул дагы эле ткань деңгээлиндеги түшүндүрмө, дарылоо көрсөтмөсү эмес.
Адамдын жүрөк тканын изилдөө эмнени кошот жана эмнени кошо албайт
Адамдардан алынган ткандарды изилдөө бейтаптарга бир кадам жакындайт, бирок дарылоо сыноосуна айланбайт. Хирургдар жүрөк жетишсиздиги бар бейтаптардан жүрөктүн түз үстүндө жайгашкан эпикарддык майды жана кан тамырларды курчаган майды алышкан. Лабораторияда үлгүлөр метилен көгүнүн төмөн концентрациясы менен бир күн инкубацияланган.
Эки тканда тең моноаминоксидаза ферменттери, көбүнчө MAO-A формасы, экспрессияланган. Бул ферменттер жергиликтүү түрдө кычкылтектин реактивдүү түрлөрүн пайда кыла алат. Метилен көгү MAO экспрессиясын азайтып, кычкылдануу стрессинин белгилерин төмөндөткөн. Изилдөөчүлөр MAO-A субстраты болгон серотонинди кошкондо суутек пероксиди көбөйгөн. Метилен көгү бул өсүштү жарым-жартылай кайтарган.
Бул маанилүү, анткени жүрөк менен кан тамырлардын айланасындагы май азыр кардиометаболизмдик ооруларда жөн гана пассивдүү толтуруучу ткань эмес, сезгенүү жана кычкылдануу сигналдарынын активдүү булагы катары каралат. Изилдөө адамдын чыныгы тканындагы ошол аймакта метилен көгүнүн ыктымал таасирин көрсөтөт.
Бирок чектөө күчүндө калат. Организмден тышкары 24 саат иштетилген жыйырма беш хирургиялык үлгү ооз аркылуу кабыл алынган метилен көгү ошол аймакка натыйжалуу концентрацияда жетерин, ал жерде коопсуз сакталарын, жүрөктүн ишин өзгөртөрүн же натыйжаларга таасир этерин көрсөтө албайт. Бул чектөөнүн жалпы эрежелери үчүн метилен көгү боюнча изилдөөлөрдү кантип окуу керек деген макаланы караңыз.
Бүтүн организмдеги жаныбарлардын көнүгүүсүн изилдөө эмнени көрсөтөт
Иттерге жүргүзүлгөн изилдөө негизинен оң таасир табылбаган натыйжа катары баалуу. Аң-сезими сакталган иттер чуркоо жолчосунда эки деңгээлдеги жүктөм менен чуркашкан. Бир топко физиологиялык эритме берилген. Экинчи топко метилен көгүнүн баштапкы жүктөөчү дозасы, андан соң үзгүлтүксүз инфузия берилген. Үчүнчү топко метилен көгү көнүгүүсүз берилген.
Метилен көгү артериялык кандагы лактаттын пируватка катышын чындап азайткан; бул көрсөткүч NADH менен NADдын тең салмагына байланыштуу. Тынч абалда жүрөктүн мүнөттүк кан көлөмү, жүрөк кагышынын жыштыгы, басым жана жыйрылуу жөндөмүнүн көрсөткүчтөрү анча өзгөргөн эмес. Көнүгүү учурунда физиологиялык эритме алган топто да, метилен көгү алган топто да жүрөктүн мүнөттүк кан көлөмү эки эсеге, ал эми бүт организмдин кычкылтек керектөөсү үч-төрт эсеге өскөн. Жүрөктүн мүнөттүк кан көлөмү менен кычкылтек керектөөнүн ортосундагы байланыш метилен көгүнөн өзгөргөн эмес.
Түшүнүктөр деңгээлинде айтканда, кычкылдануу-калыбына келүү абалы өзгөргөн, бирок кан айдоо иши өзгөргөн эмес. Биохимиялык өзгөрүү көнүгүү учурундагы жүрөктүн мүнөттүк кан көлөмү сыяктуу комплекстүү жоопту сөзсүз өзгөртпөйт. Бул айырма митохондриялык көрсөткүчтөрдүн жакшырышы кыймыл учурунда жүрөктүн күчтүүрөөк иштешин сөзсүз билдирет деген ырастоолорго түз тиешелүү.
Ооруканада колдонуу узак мөөнөттүү дарылоодон башка түшүнүк
Ооруканаларда метилен көгү вена аркылуу жүрөккө байланыштуу угулган, бирок ар башка суроолорду текшерген үч шартта колдонулат.
Биринчиден, жүрөккө операциядан кийинки вазоплегия — жүрөк канды жетиштүү айдап турганына карабастан, кан тамыр тонусунун кескин төмөндөшү. Сыноолордо адатта ар бир kg үчүн болжол менен 1.5–2 mg бир жолку инфузия түрүндө венага берилген. Кайталанып байкалган натыйжа — жүрөктүн мүнөттүк кан көлөмү туруктуу жогорулабастан, орточо басымдын жана кан тамыр каршылыгынын өсүшү, вазопрессорлорго муктаждыктын азайышы. Сыноолордун кеңири талдоосу вазоплегия жана септикалык шок боюнча далилдер барагында берилген.
Экинчиден, септикалык шокто кошумча жардам катары венага берүүнүн ар түрдүү режимдери колдонулат. Алардын ичинде 2023-жылдагы режим да бар: күнүнө 100 mg алты саат бою инфузияланып, жалпысынан үч доза берилген. Вазопрессорлорду токтотууга чейинки медианалык убакыт 94 сааттан 69 саатка кыскарган, ал эми өлүм көрсөткүчү жана жасалма дем алдыруунун узактыгы окшош болгон. Кийинки бириктирилген талдоолор кыска мөөнөттүү өлүмдүн азайышына байланыштуу ыктымал белгини көрсөтөт, бирок далилдин ишенимдүүлүгүн төмөн жана сыноолорду тандоого көз каранды деп баалайт. Ишенимдүүрөөк тыянак — жашап калуунун далилденген жакшырышы эмес, вазопрессорлорго муктаждыктын азайышы.
Үчүнчүдөн, кийин пайда болгон метгемоглобинемия — вена аркылуу колдонууга расмий уруксат берилген көрсөтмө. Адатта ар бир kg үчүн 1 mg венага берилет жана зарыл болсо бир жолу кайталанат. Бул учурда метилен көгү гемоглобиндин иштешин жана кычкылтек жеткирүүнү калыбына келтирет. Көкүрөктөгү симптомдор метилен көгү жүрөктүн түзүлүшүн өзгөрткөндүктөн эмес, кычкылтек ташуу жакшыргандыктан басаңдайт.
Бул шарттардын эч бири өнөкөт жүрөк жетишсиздигинде, коронардык ооруда же алдын алуу үчүн метилен көгүн күн сайын ооз аркылуу кабыл алууну текшербейт. Жүрөк жетишсиздигин жана коронардык ооруну дарылоонун учурдагы алгоритмдеринде ал сунушталган узак мөөнөттүү терапия катары көрсөтүлгөн эмес. Кан басымы боюнча далилдер кан тамыр тонусуна карата да берүү жолу менен шарттын ушул айырмасын көрсөтөт: шокто венага бергенден кийинки басым жообу ооз аркылуу кабыл алынуучу өнүмдөн кийин үйдөгү тонометр кандай көрсөткүч берерин болжолдобойт.
Өнөкөт ооруларга байланышкан ырастоолорду келечекте жыйынтыктоо үчүн дагы бир митохондриялык анализ эмес, иш жүзүндөгү ооз аркылуу кабыл алуу режиминин симптомдорго, функцияга, ооруканага жатууга жана коопсуздукка таасири тууралуу рандомизацияланган маалыматтар керек болот.
Жүрөк оорусу бар окурмандар адегенде такташы керек болгон коопсуздук маселелери
Жүрөк оорусу бар бейтаптар көбүнчө бири-бири менен өз ара аракеттенген бир нече дарыны кабыл алышат. Механизмге байланыштуу кандайдыр бир оптимизмден мурда коопсуздуктун үч жагын текшерүү керек.
Биринчиден, метилен көгү — моноаминоксидазанын күчтүү ингибитору. Венага берилүүчү препараттын нускамасында SSRIs, SNRIs, MAO ингибиторлору жана айрым опиоиддер менен бирге колдонгондо серотонин синдрому коркунучу тууралуу атайын рамкага алынган эскертүү бар. Симптомдорго тынчы кетүү, аң-сезимдин чаташуусу, ысытма, тердөө, жүрөк кагышынын же басымдын туруксуздугу, титирөө, булчуңдардын катууланышы жана клонус кирет. Жүрөк оорусу бар бейтаптар дарыгерге же фармацевтке бардык дарыларынын тизмесин көрсөтүп, антидепрессанттарды же ооруну басаңдатуучу дарыларды өз алдынча токтотпошу керек.
Экинчиден, глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа жетишсиздиги — каршы көрсөтмө, анткени метилен көгү оор гемолизди пайда кылышы мүмкүн. Пульсоксиметрдин нормалдуу көрсөткүчү бул коркунучту жокко чыгарбайт. Метилен көгү оксиметрдин көрсөткүчтөрүн жана айрым анестезиялык мониторлордун маалыматтарын да бурмалашы мүмкүн. Бул — ооруканада аны колдонуу көзөмөл алдында жүргүзүлүшүнүн себептеринин бири.
Үчүнчүдөн, биохимиялык жолдорго таянган ой жүгүртүү дозалоо боюнча колдонмо эмес. Нитраттар азот оксиди жана циклдик GMP аркылуу таасир этет. Тажрыйбаларда метилен көгү азот оксиди аркылуу жүргөн кан тамырлардын бошоңдошун басаңдата алат, бирок бул анын нитраттын таасирин коопсуз жокко чыгара аларын же дарыгер жазган жүрөк дарысын алмаштыра аларын көрсөтпөйт. Венага берилген метилен көгүнүн кан басымына байланыштуу билдирилген таасирлерине гипертония да, гипотония да, ошондой эле тахикардия жана аритмиялар кирет, ошондуктан көзөмөл маанилүү.
Практикалык эреже жөнөкөй. Ткандардан жана жаныбарлардан алынган табылгалар — кылдат сыноолорду жүргүзүүгө негиз, жүрөк оорусун өз алдынча дарылоого негиз эмес. Жүрөк жетишсиздиги, коронардык оорусу, аритмиясы же жүрөккө орнотулган түзмөгү бар ар бир адам метилен көгүнүн кандай болбосун колдонулушун кардиологиялык команда менен талкуулашы керек. Мында өнүмү, концентрациясы, өлчөмү, берүү жолу, убактысы жана симптомдору жазылып коюлушу зарыл.