Iniezione intradiscale di blu di metilene per la lombalgia: confronto tra studi

La lombalgia è un sintomo, non una diagnosi. Questa distinzione determina se un'affermazione sul blu di metilene per il mal di schiena abbia un significato concreto.

Nella maggior parte dei casi, il mal di schiena non è attribuibile con certezza a un'unica struttura. Parlare di dolore discogenico significa avanzare un'ipotesi più specifica: il dolore proviene dalle terminazioni nervose all'interno di un determinato disco intervertebrale, di solito dove l'anello esterno, chiamato anello fibroso, presenta fissurazioni che hanno consentito a piccoli nervi e segnali infiammatori di penetrare verso l'interno. L'idea è semplice da formulare ma difficile da dimostrare, perché molti dischi degenerati visibili alla risonanza magnetica non causano alcun dolore. Le sole immagini non permettono di identificare il disco responsabile.

Ecco perché entrambi gli studi discussi qui sono iniziati con una discografia provocativa. Sotto guida fluoroscopica, un ago viene inserito nel nucleo al centro di un disco sospetto, viene iniettato un mezzo di contrasto a pressione controllata e il medico pone una semplice domanda: la pressurizzazione di questo disco riproduce il dolore abituale? Almeno un disco adiacente viene esaminato come controllo e non dovrebbe provocare dolore. Proseguono soltanto i pazienti con un disco che riproduce il dolore abituale e un disco di controllo che non provoca dolore. Si tratta di una fase di selezione invasiva, che condiziona tutto ciò che segue.

Chi non conosce la natura chimica del blu di metilene talvolta presume che l'iniezione studiata in questi lavori sia paragonabile all'assunzione di un liquido blu per bocca. Non è così. Un'iniezione intradiscale di blu di metilene introduce circa 10 mg di colorante direttamente in un disco già identificato come doloroso. L'ipotesi riguardava un effetto locale: il colorante avrebbe potuto distruggere o attenuare l'attività delle piccole terminazioni nervose nelle fissurazioni dell'anello fibroso e ridurre l'infiammazione locale. Questo meccanismo, se esiste, dipende dal contatto diretto all'interno di quel disco.

La procedura alla base dei due studi

Un modello mentale utile è quello di una camera chiusa con un unico punto di accesso. La camera è il disco. L'accesso è un ago guidato mediante fluoroscopia, solitamente per via posterolaterale. Una volta confermata la posizione, il liquido previsto dallo studio viene iniettato lentamente nel nucleo.

Entrambi gli studi hanno inoltre somministrato altre sostanze all'interno del disco. Il primo studio ha somministrato 1 mL di blu di metilene all'1 per cento, seguito da 1 mL di lidocaina al 2 per cento. Lo studio successivo ha somministrato 1 mL di blu di metilene a 10 mg per mL, più 0.5 mL di lidocaina al 2 per cento e 0.5 mL di mezzo di contrasto. Il confronto, quindi, non è mai stato tra un'iniezione e l'assenza di una procedura. In entrambi i gruppi sono stati effettuati l'inserimento dell'ago, la pressurizzazione del disco e la somministrazione di un anestetico locale al suo interno. L'unica differenza prevista era il blu di metilene rispetto alla soluzione salina. I dettagli sull'azione del blu di metilene nelle cellule aiutano a spiegare perché i ricercatori ritenessero plausibile un effetto locale, ma la plausibilità non costituisce una prova.

Questo è importante quando si interpreta la risposta del gruppo di controllo. Qualsiasi miglioramento in un gruppo di controllo, in questo contesto, comprende il rituale di una procedura sulla colonna vertebrale, la lidocaina, il decorso naturale del dolore e l'aspettativa di sollievo.

Il primo studio con risultati positivi

Lo studio randomizzato del 2010 di Peng e colleghi ha arruolato 72 adulti con lombalgia assiale cronica senza dolore di origine nervosa alla gamba, sintomi persistenti da oltre 6 mesi nonostante fisioterapia e trattamento con antinfiammatori o oppioidi, segni di degenerazione discale alla risonanza magnetica con altezza del disco conservata, nessun precedente intervento lombare e una discografia positiva con un disco adiacente di controllo negativo. Trentasei hanno ricevuto blu di metilene intradiscale più lidocaina. Trentasei hanno ricevuto soluzione salina più lidocaina. I pazienti e i valutatori degli esiti erano all'oscuro dell'assegnazione. Non era possibile mantenere all'oscuro chi eseguiva l'iniezione, perché il colorante è blu.

Il follow-up è stato lungo: 6, 12 e 24 mesi. Gli esiti valutati erano il dolore su una scala numerica da 0 a 100, la disabilità sull'Oswestry Disability Index da 0 a 100, oltre a soddisfazione, uso di analgesici e complicanze. Il risultato pubblicato è stato insolitamente marcato. A 24 mesi, il dolore medio è sceso da circa 72 a circa 20 nel gruppo trattato con blu di metilene, mentre nel gruppo di controllo è passato da circa 67 a circa 60. La disabilità è scesa da circa 48 a circa 13 con il blu di metilene, contro una variazione pressoché nulla nel gruppo di controllo. A 24 mesi, 33 dei 36 pazienti trattati si sono dichiarati soddisfatti o completamente soddisfatti, contro 5 dei 35 controlli. La maggior parte dei pazienti trattati ha riferito di non utilizzare analgesici. Durante il follow-up non sono state riportate infezioni del disco né lesioni nervose. Gli autori hanno descritto il trattamento come sicuro, efficace e minimamente invasivo nel loro resoconto dello studio controllato con placebo.

Un risultato di tale entità, ottenuto in un unico centro su 72 pazienti selezionati, è esattamente il tipo di risultato che richiede una replica indipendente.

La replica multicentrica

Lo studio IMBI di Kallewaard e colleghi è stato progettato come replica olandese condotta in quattro centri. Sono stati arruolati ottantaquattro pazienti e 81 hanno fornito dati randomizzati analizzabili: 40 nel gruppo blu di metilene e 41 nel gruppo placebo. La selezione richiedeva nuovamente dolore assiale cronico compatibile con dolore discogenico; questa volta erano necessari almeno 6 mesi di dolore, risultati insufficienti delle cure conservative, dolore da seduti di almeno 5 su 10 e una risonanza magnetica eseguita nell'anno precedente che escludesse una grave perdita di altezza del disco superiore al 50 per cento. I pazienti sono stati prima sottoposti a un blocco delle faccette articolari per escludere un dolore proveniente da tali articolazioni, poi a una discografia standardizzata a pressione controllata con un disco adiacente di controllo e limiti pressori espliciti. La procedura è stata eseguita in sala operatoria con profilassi antibiotica e una velocità di iniezione lenta e controllata. Anche in questo caso, i controlli hanno ricevuto soluzione salina più lidocaina più mezzo di contrasto.

L'esito primario era il successo del trattamento a 6 mesi, definito come una riduzione di almeno il 30 per cento dei punteggi medi del dolore raccolti nell'arco di quattro giorni, insieme a una valutazione globale del cambiamento. Le misure secondarie comprendevano la disabilità secondo l'indice Oswestry, scale di qualità della vita, caratteristiche del dolore, uso di analgesici ed eventi avversi. I pazienti del gruppo placebo che presentavano ancora dolore potevano ricevere blu di metilene dopo 6 mesi; pertanto, il confronto randomizzato senza passaggi tra gruppi termina a 6 mesi, anziché proseguire fino a 12 o 24 mesi.

A 6 mesi, il dolore medio è diminuito di 1.4 punti su una scala da 0 a 10 con il blu di metilene e di 1.2 punti nel gruppo di controllo, con un valore p tra i gruppi di 0.671. Le percentuali di pazienti con risposta al trattamento erano del 35.0 per cento contro il 26.8 per cento, con p pari a 0.426. La disabilità è migliorata di 7.8 punti contro 5.5 punti, con p pari a 0.459. Le percentuali di miglioramento globale erano quasi identiche. Eventi transitori, come un aumento temporaneo del dolore o dolore irradiato, si sono verificati in entrambi i gruppi senza una differenza significativa tra essi. Nel loro resoconto dello studio multicentrico, gli autori hanno concluso che i dati non supportavano la raccomandazione del blu di metilene intradiscale per il dolore discogenico cronico.

Confronto tra gli studi

Caratteristica	Peng 2010, un solo centro	IMBI 2019, quattro centri
Pazienti analizzati	72 randomizzati, 71 hanno completato 24 mesi	84 arruolati, 81 analizzati fino a 6 mesi
Selezione dei pazienti	Dolore assiale cronico da oltre 6 mesi, fisioterapia e farmaci senza successo, nessuna radicolopatia, nessun precedente intervento chirurgico, altezza conservata, discografia positiva con controllo adiacente negativo	Dolore assiale cronico da 6 mesi o più, cure conservative senza successo, dolore da seduti pari a 5 su 10 o più, perdita di altezza del 50 per cento o meno, blocco delle faccette negativo, discografia standardizzata a pressione controllata con disco di controllo
Trattamento di controllo	Puntura del disco più 1 mL di soluzione salina più 1 mL di lidocaina al 2 per cento	Puntura del disco più 1 mL di soluzione salina più 0.5 mL di lidocaina al 2 per cento più 0.5 mL di mezzo di contrasto
Trattamento attivo	1 mL di blu di metilene all'1 per cento, 10 mg, più 1 mL di lidocaina al 2 per cento	1 mL di blu di metilene a 10 mg per mL più 0.5 mL di lidocaina al 2 per cento più 0.5 mL di mezzo di contrasto
Esiti valutati	Scala numerica del dolore da 0 a 100, Oswestry da 0 a 100, soddisfazione, analgesici, complicanze	Successo definito come riduzione del dolore del 30 per cento o più insieme a una valutazione globale a 6 mesi, oltre a Oswestry, qualità della vita, analgesici, eventi avversi
Follow-up	6, 12 e 24 mesi, confronto randomizzato mantenuto	Confronto randomizzato fino a 6 mesi, successivamente consentito il passaggio all'altro trattamento
Risultato principale	Dolore da circa 72 a 20 contro da 67 a 60 a 24 mesi, disabilità da circa 48 a 13 contro nessuna variazione rilevante, soddisfatti il 91.6 per cento contro il 14.3 per cento	Dolore diminuito di 1.4 contro 1.2 su 10 a 6 mesi, pazienti con risposta al trattamento 35.0 per cento contro 26.8 per cento, nessuna differenza significativa

Un ulteriore dettaglio evita confusioni. Alcune sintesi attribuiscono a questi studi una soglia basata sul grado di Pfirrmann. Tale soglia proveniva da un piccolo studio pilota olandese, non dai criteri di ammissibilità dei due studi randomizzati riassunti sopra.

Come interpretare il contrasto

Due studi condotti onestamente possono giungere a risultati diversi senza che nessuno dei due sia fraudolento. Le differenze rilevanti riguardano la precisione della selezione, la standardizzazione della procedura, i limiti del mascheramento, la dimensione del campione e la definizione degli esiti.

Peng ha selezionato un gruppo ristretto in un unico centro e lo ha seguito per due anni senza passaggi tra trattamenti. Questo rende facile osservare un segnale marcato, ma anche sopravvalutarlo se la selezione dei pazienti, i trattamenti concomitanti o le aspettative differivano tra i gruppi in modi non documentati nel resoconto. Chi eseguiva l'iniezione conosceva l'assegnazione: una circostanza inevitabile con un colorante blu, ma comunque un punto debole. IMBI ha coinvolto più centri, criteri pressori più rigorosi, valutazione delle faccette articolari, velocità di iniezione standardizzata e una definizione prestabilita della risposta al trattamento a 6 mesi. Questo disegno ha meno probabilità di produrre un risultato estremo per caso, ma risponde anche a una domanda su un periodo più breve. Non fornisce informazioni rigorose sugli esiti randomizzati a 24 mesi, perché al gruppo di controllo era consentito passare all'altro trattamento dopo 6 mesi.

Per un paziente o un clinico, l'interpretazione pratica deve essere prudente. Un piccolo studio iniziale ha riscontrato un beneficio molto marcato e duraturo. Una replica più ampia e standardizzata ha rilevato soltanto un piccolo vantaggio non significativo rispetto a un controllo procedurale che comprendeva già la lidocaina. Questo quadro riduce la fiducia anziché confermare l'efficacia. Chiunque riceva una proposta di iniezione discale di blu di metilene dovrebbe chiedere quali criteri di selezione utilizzi la clinica, se siano richiesti una discografia e un disco di controllo, quali altre sostanze vengano iniettate, quale percentuale di successo la clinica dichiari a 6 mesi usando una definizione prestabilita del dolore e come vengano monitorati le complicanze e il follow-up. Prima di pianificare una procedura invasiva, vale la pena leggere informazioni sulle questioni di sicurezza legate all'uso del blu di metilene, così come sul quadro più ampio di ciò che la ricerca clinica sul blu di metilene ha e non ha dimostrato.

Perché questo non supporta l'uso di gocce o caramelle gommose per via orale

La via di somministrazione è parte integrante dell'intervento. Questi studi hanno esaminato un colorante introdotto all'interno di un disco selezionato. Il blu di metilene ingerito passa attraverso l'intestino nella circolazione sistemica e raggiunge i tessuti a concentrazioni molto più basse e meno mirate. Nessuna misurazione in questi studi dimostra che una dose orale riproduca la concentrazione o il tempo di permanenza all'interno di un singolo disco lombare. Anche se l'effetto intradiscale fosse stato replicato in modo convincente, non sarebbe comunque trasferibile a una bevanda, a gocce o a una caramella gommosa senza uno studio separato che impieghi quella via di somministrazione, quella dose e quella popolazione con dolore.

Neppure la sicurezza è trasferibile. L'esposizione sistemica comporta interazioni sistemiche, compresa l'interazione ben documentata con i farmaci serotoninergici. Una procedura locale sul disco e l'uso orale quotidiano sono esposizioni diverse con profili di rischio diversi, un punto approfondito nelle evidenze sulle interazioni farmacologiche del blu di metilene.

La conclusione ha una portata limitata. Un primo studio sull'iniezione discale di blu di metilene ha riportato un sollievo notevole fino a due anni. La successiva replica multicentrica controllata con placebo non lo ha riprodotto a sei mesi. Nessuno dei due risultati costituisce una prova che il blu di metilene assunto per via orale allevi il mal di schiena.