Grein
Penggunaan metilen biru harian dan jangka panjang: apa yang telah diteliti?
Penelitian belum menetapkan suatu regimen umum metilen biru harian untuk orang dewasa sehat. Paparan berulang pada manusia telah diteliti, termasuk sebuah uji psikiatri kecil selama enam bulan. Uji yang lebih panjang juga tersedia untuk formulasi terkait yang secara kimia berbeda. Tidak satu pun dari kategori tersebut menetapkan bahwa larutan ritel yang tidak ditentukan aman atau bermanfaat untuk penggunaan tanpa batas waktu.
Pertanyaan yang berguna lebih spesifik daripada “Apakah ada yang pernah menelitinya dalam jangka panjang?” Pertanyaannya adalah: zat apa, diberikan melalui rute apa, kepada siapa, selama berapa lama, dan luaran apa yang diukur?
Baca paparan dan tindak lanjut secara terpisah
Periode paparan menggambarkan kapan perlakuan diberikan. Tindak lanjut menggambarkan kapan peneliti memeriksa peserta setelahnya. Tindak lanjut selama tiga bulan setelah lima hari perlakuan tidak berarti pemberian selama tiga bulan. Demikian pula, penelitian yang berakhir ketika mencit berusia 30 bulan tidak selalu melibatkan 30 bulan perlakuan.
Gambar sampul mengilustrasikan perbedaan ini secara skematis. Titik-titiknya bersifat penjelas, bukan data penelitian yang diukur. Bagan di bawah memberikan durasi aktual dari sejumlah penelitian terpilih. “Tidak ada tindak lanjut terpisah yang dilaporkan” berarti laporan yang dikutip tidak menetapkan periode observasi tambahan tanpa perlakuan; itu tidak berarti setiap kemungkinan luaran selanjutnya telah dinilai dan dinyatakan normal.
Bagan durasi penelitian
| Penelitian dan model | Formulasi dan rute | Periode paparan | Observasi atau tindak lanjut | Pertanyaan utama yang diukur |
|---|---|---|---|---|
| Rodriguez dan rekan: pencitraan otak orang dewasa sehat | Metilen biru USP, methylthioninium chloride; oral | Satu kali pemberian | MRI awal dan ulang yang dimulai 60 menit sesudahnya | Perubahan akut pada aliran darah dan jaringan otak, bukan keamanan kronis |
| Ibarra-Estrada dan rekan: 91 pasien dengan syok septik | Metilen biru dalam saline; infus intravena | Tiga infus harian, masing-masing berlangsung enam jam | Luaran klinis dinilai hingga hari ke-28 | Penggunaan vasopresor, luaran rumah sakit, mortalitas dan efek merugikan |
| Zoellner dan rekan: 42 peserta dengan PTSD | Metilen biru; oral, bersama psikoterapi | Pemberian setelah lima sesi paparan imajinatif harian | Penilaian hingga tindak lanjut tiga bulan | Gejala dan fungsi setelah intervensi kombinasi singkat |
| Gureev dan rekan: mencit C57BL/6 | MB pada dua tingkat paparan harian yang dilaporkan; rute pemberian tidak dinyatakan dengan jelas dalam metode | Empat minggu | Pengambilan sampel feses mingguan; pengujian labirin selama lima hari terakhir; tidak ada tindak lanjut pemulihan terpisah yang dilaporkan | Komposisi mikrobioma dan performa labirin |
| Jena dan Chainy: tikus Wistar betina | Metilen biru dalam air minum; oral | 30 hari | Pengambilan sampel darah, hati dan ginjal pada akhir penelitian | Pengukuran stres oksidatif dan serum terpilih; lima hewan per kelompok |
| Alda dan rekan: 37 peserta dengan gangguan bipolar | Kapsul metilen biru; oral; dosis aktif lebih tinggi versus lebih rendah | Crossover 26 minggu: dua periode perlakuan 12 minggu ditambah minggu titrasi dan crossover | Kunjungan rutin selama perlakuan; kognisi dinilai pada awal, minggu ke-13 dan ke-26 | Gejala suasana hati residual, kognisi dan tolerabilitas bersama pengobatan yang sudah digunakan |
| Poudel dan rekan: penuaan skeletal pada mencit | MB dalam air minum untuk mencit C57BL/6J betina tua; MB dalam pakan untuk mencit UM-HET3 jantan dan betina | Enam atau 12 bulan pada betina tua; 15 bulan pada mencit UM-HET3, dari usia tujuh hingga 22 bulan | Pengukuran tulang pada titik akhir yang ditentukan; tidak ada tindak lanjut terpisah tanpa perlakuan | Struktur tulang terkait usia, bukan penilaian keamanan manusia yang komprehensif |
| Gauthier dan rekan: 891 pasien dengan penyakit Alzheimer | Leuco-methylthioninium bis(hydromethanesulfonate), LMTM; oral | Periode perlakuan acak 15 bulan | Penilaian klinis dan keamanan selama uji | Kognisi, fungsi sehari-hari dan kejadian merugikan; kontrol LMTM dosis rendah |
| Auerbach dan rekan: tikus F344/N dan mencit B6C3F1 | Methylene blue trihydrate dalam methylcellulose; gavage oral | Dua tahun, lima hari per minggu | Pemantauan kelangsungan hidup dan patologi jaringan hingga penelitian berakhir | Toksisitas kronis dan karsinogenisitas |
Baris-baris ini bukan rekomendasi dosis yang dapat dipertukarkan. Gavage oral menghantarkan bahan langsung ke lambung; air minum dan pakan memungkinkan pola asupan yang berbeda. Infus intravena melewati absorpsi usus. Durasi paparan tidak dapat menghilangkan perbedaan-perbedaan tersebut.
Apa yang dapat diketahui dari penggunaan berulang pada manusia
Uji bipolar memberikan informasi yang lebih relevan mengenai penggunaan metilen biru oral berulang dibandingkan satu kali pemindaian otak. Namun, hanya 27 dari 37 pesertanya yang menyelesaikan uji. Peserta memiliki gangguan bipolar, sudah menerima lamotrigine, dan dipantau selama perlakuan. Perbandingan menggunakan dosis metilen biru yang lebih rendah, bukan plasebo inert. Desain ini tidak dapat menetapkan keamanan penggunaan terus-menerus pada orang sehat atau secara andal menyingkirkan bahaya yang jarang terjadi.
Uji Alzheimer memerlukan pembedaan tambahan. LMTM adalah formulasi methylthioninium tereduksi yang distabilkan dengan counterion yang berbeda, bukan larutan methylene blue chloride biasa. Durasi 15 bulannya tidak boleh disajikan sebagai pengujian produk metilen biru konsumen selama 15 bulan. Analisis primer yang telah ditentukan sebelumnya tidak menunjukkan manfaat pada dosis lebih tinggi dibandingkan kontrol dosis rendah. Kejadian merugikan gastrointestinal dan saluran kemih serta penurunan hemoglobin dilaporkan. Observasi yang lebih lama menghasilkan informasi keamanan; hal itu tidak menetapkan ketiadaan risiko.
Apa yang ditambahkan oleh penelitian pada hewan
Penelitian pada hewan dapat memeriksa jaringan dan paparan berulang yang sulit diteliti pada manusia. Penelitian tersebut juga menunjukkan mengapa hasil yang menguntungkan pada satu ukuran saja tidak cukup.
Dalam eksperimen tikus selama 30 hari, peroksidasi lipid hati meningkat sementara ukuran pada ginjal menurun. Beberapa pengukuran antioksidan tidak berubah. Menyebut keseluruhan penelitian sebagai “perlindungan antioksidan” akan menyembunyikan perbedaan spesifik organ ini. Dalam eksperimen mencit selama empat minggu, paparan yang lebih tinggi menghasilkan perubahan mikrobioma yang lebih besar. Penelitian tersebut tidak menetapkan apakah perubahan itu bertahan setelah penghentian.
Paparan yang lebih lama juga tidak otomatis menghasilkan manfaat yang dimaksudkan. Eksperimen penuaan skeletal tidak mencegah kehilangan tulang terkait usia. Relevansinya terhadap klaim umur panjang bergantung pada titik akhir: morfologi tulang, kelangsungan hidup, dan umur manusia merupakan pertanyaan yang berbeda.
Penelitian kronis National Toxicology Program mengidentifikasi aktivitas karsinogenik dengan tingkat bukti yang berbeda menurut jenis kelamin dan spesies. Makalah dua tahun yang terkait juga melaporkan anemia pada beberapa kelompok yang terpapar. Temuan ini tidak memberikan angka risiko kanker untuk suatu regimen ritel pada manusia. Temuan tersebut juga menyingkirkan anggapan bahwa pemberian pada hewan selama dua tahun dapat dianggap sebagai jaminan keamanan yang sederhana. Artikel penjelasan bukti karsinogenisitas membahas temuan tersebut secara terpisah.
Kecanduan, putus zat, toleransi dan siklus penggunaan
Istilah-istilah ini menjelaskan pertanyaan yang berbeda.
- Kecanduan melibatkan gangguan kendali dan penggunaan yang terus berlanjut meskipun menimbulkan bahaya. Penelitian di atas tidak menetapkan adanya sindrom kecanduan metilen biru. Penelitian tersebut juga tidak dirancang untuk membuktikan tidak adanya potensi ketergantungan pada pengguna jangka panjang tanpa pengawasan.
- Putus zat berarti sindrom yang dapat direproduksi setelah mengurangi atau menghentikan suatu zat. Saya tidak menemukan bukti terkontrol yang mendefinisikan sindrom putus metilen biru yang khas. Kelelahan, kecemasan atau konsentrasi buruk setelah penghentian merupakan laporan yang perlu diselidiki, tetapi tidak cukup dengan sendirinya untuk mengidentifikasi putus zat. Kambuhnya masalah yang mendasari, zat lain dan perubahan tidur dapat mempersulit interpretasi.
- Toleransi berarti berkurangnya respons terhadap paparan yang sama seiring waktu. Memudarnya sensasi subjektif berupa “dorongan” tidak mengidentifikasi penyebabnya atau menunjukkan bahwa dosis yang lebih besar sesuai. Uji perlu menggunakan luaran standar berulang dan pengukuran paparan untuk menguji klaim tersebut.
- Siklus penggunaan berarti periode yang direncanakan untuk menggunakan dan tidak menggunakan zat tersebut. Bukti yang dikutip tidak memvalidasi jadwal yang mencegah toleransi, ketergantungan atau bahaya kumulatif. Protokol toksikologi hewan lima hari per minggu adalah jadwal eksperimental, bukan rekomendasi siklus penggunaan pada manusia.
Hasil pencarian juga dapat mengacaukan zat yang sedang diteliti dengan zat yang menyebabkan ketergantungan. Sebagai contoh, eksperimen mengenai toleransi dan putus opioid menggunakan metilen biru dalam model sel yang terpapar opioid. Itu bukan penelitian mengenai putus zat dari metilen biru.
Pertanyaan yang masih belum terjawab
Untuk orang dewasa sehat yang menggunakan metilen biru secara berulang, penelitian yang dikutip tidak menetapkan durasi ketika manfaat tetap bertahan, titik penghentian optimal, jadwal siklus penggunaan yang tervalidasi, atau tingkat kejadian merugikan tertunda yang dapat diandalkan. Penelitian tersebut juga tidak menetapkan apakah hasil laboratorium jangka pendek yang normal dapat memprediksi keamanan bertahun-tahun kemudian.
Risiko kumulatif dan akumulasi obat saling berkaitan tetapi berbeda. Paparan berulang dapat tetap penting meskipun obat tidak terakumulasi tanpa batas, dan obat baru yang berinteraksi dapat mengubah risiko setelah periode yang sebelumnya tanpa kejadian. Label intravena PROVAYBLUE saat ini mendokumentasikan interaksi serotonergik serius, risiko anemia hemolitik dan paparan yang lebih tinggi pada gangguan fungsi ginjal. Label tersebut tidak mengesahkan penggunaan oral tanpa batas waktu.
Untuk keputusan individual, informasi yang berguna adalah formulasi yang tepat, rute, jumlah, frekuensi, tanggal mulai, obat lain dan gejala apa pun. Tinjau berapa lama metilen biru berada di dalam tubuh bersama efek samping dan kontraindikasinya. Riwayat toleransi terhadap zat tersebut merupakan bukti mengenai paparan sebelumnya, bukan jaminan mengenai paparan berikutnya.