Metýlenblátt og vitræn geta eftir aðgerð: rannsóknir á mönnum og verkunarhættir í dýrum

Eldra fólk hugsar stundum ekki jafn skýrt eftir stóra skurðaðgerð og fyrir hana. Fjölskyldur taka eftir því. Heilbrigðisstarfsfólk mælir það. Spurningin er hvort metýlenblátt, gefið í kringum svæfingu, verndi heilann. Tvær tegundir rannsóknargagna varpa ljósi á þessa spurningu og svara ólíkum hlutum hennar. Rannsókn á mönnum í tengslum við skurðaðgerð greinir frá því hvað varð um sjúklingana. Líkan með öldruðum músum setur fram tilgátu um hvernig vernd gæti virkað inni í taugafrumum. Hvorugt kemur í stað hins.

Fyrsta skrefið er að aðgreina tvo útkomuþætti sem oft er ruglað saman.

Óráð og mæld vitræn hnignun eru ólík hugtök

Óráð eftir aðgerð er bráð og sveiflukennd truflun á athygli og meðvitund. Sjúklingur er skýr í hugsun eina klukkustundina og ringlaður þá næstu. Sjúkrahús greina það með matstækjum sem notuð eru við sjúkrarúmið, svo sem 3D-CAM, yfirleitt oftar en einu sinni á dag, því ein athugun getur farið fram hjá því.

Vitræn skerðing eftir aðgerð er annað fyrirbæri. Hún er mæld lækkun á niðurstöðum staðlaðra prófa miðað við grunnmælingu sjúklingsins sjálfs fyrir aðgerð, þar sem metið er minni, athygli og framkvæmdastjórn. Prófin eru gerð dögum eða vikum síðar. Sjúklingur getur haft annað án hins.

Þessi aðgreining skiptir máli því útkomuþættirnir tveir eru mældir með ólíkum tækjum, á ólíkum tímum og af ólíkum matsaðilum. Þegar rannsókn greinir frá báðum skal lesa þá sem tvær aðskildar fullyrðingar. Fjallað er um bakgrunn þessarar aðferðafræði við lestur rannsóknargreina í hvernig lesa á rannsóknir á metýlenbláu.

Hvernig rannsóknin á mönnum var framkvæmd

Helstu gögnin úr rannsóknum á mönnum koma úr opinni slembiraðaðri rannsókn á Huashan-sjúkrahúsinu, sem birtist í Journal of Clinical Anesthesia árið 2021. Hún tók til 248 sjúklinga á aldrinum 60 til 80 ára sem fóru í fyrirfram ákveðnar stórar aðgerðir aðrar en hjartaaðgerðir og taugaskurðaðgerðir, þar á meðal aðgerðir á brjóstholi, bæklunaraðgerðir, þvagfæraskurðaðgerðir og stórar kviðarholsaðgerðir. Helmingurinn fékk metýlenblátt 2 mg/kg í æð, þynnt í 50 mL og gefið með innrennsli á 60 mínútum strax eftir innleiðslu svæfingar. Hinn helmingurinn fékk 50 mL af saltvatni samkvæmt sömu tímaáætlun.

Óráð var aðalútkomuþátturinn. Matsaðilar skimuðu með 3D-CAM tvisvar á dag, með að minnsta kosti sex klukkustunda millibili, á dögum 1 til 5 eftir aðgerð eða fram að útskrift, og mátu jákvæðar skimunarniðurstöður nánar með Memorial Delirium Assessment Scale. Ruglástand á vöknunardeild var skráð sérstaklega sem óráð við vöknun. Vitræn geta var aukaútkomuþátturinn: stöðluð prófaröð var lögð fyrir daginn fyrir aðgerð og aftur um dag 7 eftir aðgerð, og hnignun var skilgreind sem versnun um meira en eitt staðalfrávik í að minnsta kosti tveimur prófum. Þetta er snemmbúin hnignun, sem nú er yfirleitt kölluð seinkaður bati á vitrænni starfsemi. Eftir þrjá mánuði notuðu rannsakendur símaskimun, TICS-m, en engin TICS-m-grunnmæling frá því fyrir aðgerð var til samanburðar.

Snemmbúnu niðurstöðurnar voru metýlenbláu í hag. Óráð kom fram hjá 9 af 124 sjúklingum sem fengu metýlenblátt (7.3 prósent), samanborið við 30 af 124 í viðmiðunarhópnum (24.2 prósent); leiðrétt gagnlíkindahlutfall var 0.24 með 95 prósent öryggisbil frá 0.11 til 0.53. Snemmbúin vitræn hnignun kom fram hjá 20 af 124 (16.1 prósent), samanborið við 49 af 122 (40.2 prósent). Óráð við vöknun á vöknunardeild var svipað í hópunum, um 18 á móti 23 prósent. Eftir þrjá mánuði voru niðurstöður símaskimunar nær eins (miðgildi 34.5 og 34.0), án tölfræðilegs munar.

Þessar tölur verður að skoða ásamt takmörkunum þeirra. Rannsóknin var yfirlýst opin. Svæfingalæknarnir vissu í hvaða hóp sjúklingum hafði verið úthlutað og metýlenblátt litar þvag blágrænt í þrjá til fimm daga, sem getur upplýst sjúklinga og matsaðila um hópaskiptinguna. Rannsóknin fór fram á einum stað. Eftirfylgd vitrænnar getu með viðeigandi grunnprófun stóð í um viku; símaskimunin eftir þrjá mánuði getur ekki sýnt breytingu frá grunnmælingu því engin grunnniðurstaða úr símaskimun er til. Atvik sem voru skráð í töflum, svo sem ógleði, uppköst og svimi, voru svipuð í hópunum og ekki var greint frá serótónínheilkenni eða klínískt marktæku blóðleysi af völdum rauðkornarofs hjá neinum sjúklingi. Hiti var algengari með metýlenbláu (16 af 124 á móti 3 af 124). Óeðlileg lifrarstarfsemi kom fram í báðum hópum og tengdist tilvikum þar sem lifrarbrottnám var framkvæmt.

Hverju líkanið með öldruðum músum bætir við

Sérstök rannsókn á 18 mánaða gömlum músum fjallar um verkunarhátt, ekki klíníska útkomu. Fjörutíu og fimm karlmúsum af stofninum C57BL/6J var skipt í þrjá fimmtán músa hópa: súrefni eingöngu, 3 prósent sevóflúran í tvær klukkustundir eða sömu útsetningu fyrir sevóflúrani með einni 5 mg/kg inndælingu metýlenblás í kviðarhol tveimur klukkustundum áður. Nám og minni voru prófuð með Morris-vatnsvölundarhúsinu og vefur úr dreka var rannsakaður með tilliti til lögunar hvatbera og próteina sem stjórna skiptingu hvatbera.

Sevóflúran jók magn próteasans SENP3, fjarlægði lítið breytingarprótein (SUMO2/3) af skiptingarstýripróteininu Drp1, olli sundrun hvatbera og versnaði frammistöðu í völundarhúsinu. Formeðferð með metýlenbláu sneri við hverjum hlekk í þessari keðju: minni fjarlæging SUMO af Drp1, minni sundrun og betri niðurstöður í minnisprófum. Höfundarnir setja fram tengingarstöðu SUMO við Drp1 sem rofa sem tengir útsetningu fyrir svæfingarlyfi við skaða á hvatberum og vitrænni getu.

Þetta er afmarkaður ferill sem hægt er að prófa og hann gerir niðurstöðurnar hjá mönnum minna óvæntar frá líffræðilegu sjónarhorni. En athugið allt sem líkanið er ekki. Þetta voru aldraðar en að öðru leyti heilbrigðar mýs sem voru aðeins svæfðar, án skurðaðgerðar og án fylgisjúkdóma. Lyfinu var sprautað í kviðarhol tveimur klukkustundum fyrir útsetningu, sem er formeðferðarfyrirkomulag ólíkt klínísku innrennslisgjöfinni eftir innleiðslu svæfingar. Gögn úr vef í dreka músa staðfesta ekki að sami ferill skýri niðurstöðuna hjá mönnum.

Rannsóknirnar tvær bornar saman

Önnur, stærri rannsóknaráætlun skýrir betur hvert rannsóknarsviðið stefnir. Í skráðri rannsókn á briskurðaðgerðum, NCT04529265, var áætlað að taka inn 314 sjúklinga á aldrinum 55 til 80 ára, blinda bæði þátttakendur og matsaðila útkomu og gefa tvo skammta meðan á aðgerð stæði, samtals 3 mg/kg. Óráð meðan á sjúkrahúsdvöl stæði var aðalútkomuþátturinn, en vitræn geta á degi 7, bólgumæligildi og lengri krabbameinsfræðileg eftirfylgd voru aukaútkomuþættir. Samkvæmt rannsóknarskránni lauk rannsókninni í desember 2024 og niðurstöður hafa síðan birst í Journal of Clinical Anesthesia árið 2026. Þessi blindaða endurtekning er rannsóknin sem þarf að fylgjast með áður en niðurstaða opnu rannsóknarinnar er talin staðfest.

Öryggi á skurðstofu yfirfærist ekki á notkun heima

Allar niðurstöður um vitræna getu hér að ofan koma úr gjöf í æð undir eftirliti meðan á skurðaðgerð stendur. Í því umhverfi eru svæfingalæknar, vöktunarbúnaður, endurlífgunarlyf og skimun fyrir lyfjum sem geta valdið milliverkunum. Ekkert af þessu yfirfærist á inntöku um munn heima.

Tvö varúðaratriði eru sérstaklega mikilvæg. Metýlenblátt hamlar mónóamínoxídasa, þannig að samhliða notkun þess og serótónínvirkra þunglyndislyfja getur kallað fram serótónínheilkenni. Sú áhætta er tilgreind í viðvörun í ramma í ávísunarupplýsingum fyrir stungulyfið; ítarlega er fjallað um lyf sem geta valdið milliverkunum í lyfjamilliverkunum metýlenblás. Sjúklingar með G6PD-skort eiga á hættu rauðkornarof. Blá litun þvags og húðar, sem er í sjálfu sér skaðlaus, er jafnframt ástæðan fyrir því að framtíðarrannsóknir þurfa að leggja meira í blindun en gert var í opnu rannsókninni. Almennar öryggisreglur um meðhöndlun og öflun efnisins eru teknar saman í grunnatriðum um öryggi metýlenblás.

Niðurstaða

Ein opin rannsókn á eldri skurðsjúklingum greinir frá talsvert minna óráði og minni snemmbúinni, mældri vitrænni hnignun eftir einn skammt í æð meðan á aðgerð stendur, án munar á vitrænni getu eftir þrjá mánuði og með þeim veikleikum í blindun sem höfundarnir sjálfir greina frá. Svæfingarlíkan með öldruðum músum veitir samhangandi skýringu út frá hvatberum á því hvernig slík vernd gæti átt sér stað. Lítið á þetta sem tvær aðskildar staðhæfingar: klíníska vísbendingu sem bíður blindaðrar endurtekningar og verkunarhátt sem bíður staðfestingar hjá mönnum. Lesendur sem fylgjast með rannsóknum á minni við öldrun í víðara samhengi gætu einnig viljað lesa um metýlenblátt og minni við öldrun.