Metýlenblátt við heilakvilla af völdum ífosfamíðs: yfirferð rannsóknargagna

Ífosfamíð er alkýlerandi lyf sem er mikið notað í krabbameinslækningum, meðal annars við sarkmeini, eitilfrumukrabbameini, leghálskrabbameini og lungnakrabbameini. Hjá minnihluta sjúklinga veldur það ógnvekjandi einkennum: nokkrum klukkustundum til dögum eftir að innrennslið hefst verður sjúklingurinn ruglaður, órólegur og syfjaður, stundum greinilega með geðrofseinkenni eða án viðbragða. Myndrannsóknir eru yfirleitt eðlilegar. Í flestum tilvikum ganga einkennin síðan til baka innan nokkurra daga eftir að lyfjagjöfinni er hætt. Krabbameinslæknar kalla þetta heilakvilla af völdum ífosfamíðs, og ófyrirsjáanleiki hans er ástæða þess að enn er rætt á sjúkradeildum um skýrslu frá tíunda áratugnum þar sem blátt litarefni sneri honum við.

Spurningin sem þessi grein svarar er afmörkuð. Meðhöndlar metýlenblátt þennan heilakvilla eða kemur í veg fyrir hann, og hversu sterk eru gögnin? Stutta svarið er að frásagnir af bráðameðferð eru sláandi en gögnin veik, og gögn um fyrirbyggjandi notkun eru enn veikari. Þessi aðgreining skiptir máli því hér er um að ræða ákvörðun sem tekin er undir álagi á sjúkrahúsi, ekki ákvörðun um fæðubótarefni sem tekin er heima.

Hvernig heilakvillinn birtist

Einkenni hefjast yfirleitt meðan á innrennsli ífosfamíðs stendur eða skömmu eftir það: áttavilla, eirðarleysi, ofskynjanir, svefnhöfgi og einstaka sinnum krampar eða dá. Heilalínurit sýnir oft útbreidda hægingu. Áhætta eykst við stærri skammta, hratt innrennsli, skerta nýrnastarfsemi, lágt albúmín, fyrri heilasjúkdóm og samhliða notkun slævandi lyfja. Flest tilfelli ganga til baka með stuðningsmeðferð einni saman á einum til þremur dögum, þótt alvarleg eða langvinn tilfelli komi fyrir og endurtekin gjöf ífosfamíðs geti kallað fram nýtt kast.

Þessa náttúrulegu sjúkdómsgang verður að hafa í huga áður en lýsingar á notkun metýlenblás eru lesnar. Lyf sem gefið er á öðrum degi ruglástands og síðan fylgt eftir með bata á þriðja degi kann að hafa gert ekkert. Allar fullyrðingar hér að neðan þarf að vega á móti sjálfkrafa bata.

Hvaðan hugmyndin um metýlenblátt kom

Árið 1994 greindi rannsóknarhópur í Bern frá niðurstöðum þvagrannsókna hjá sjúklingum á ífosfamíði sem líktust sjaldgæfum arfgengum kvilla í rafeindaflutningi hvatbera, með umframmagni glútarsýru og sarkósíns. Hópurinn lýsti jafnframt því að heilakvilli hefði gengið hratt til baka eftir gjöf metýlenblás í stuttri grein í Lancet. Í síðari yfirferð á verkunarháttum var ekki lagt til eitt verkunarferli heldur þrjú sem verkuðu saman.

Í fyrsta lagi brotnar ífosfamíð niður í lifur og myndar mikið magn klóretýlamíns, sem tengist cysteini og myndar brennisteinsinnihaldandi hringlaga efnasamband sem nefnist þíalýsínketimín. Þetta efnasamband hamlar flavópróteinum í öndunarkeðju hvatbera og hindrar eðlilega oxun NADH. Metýlenblátt getur tekið við rafeindum eftir annarri leið og þannig komið í stað þrepsins sem er hindrað. Þessi röksemd er fengin úr eldri notkun þess við ákveðnum gerðum glútarsýrumigu.

Í öðru lagi lækkar hindrun oxunar- og afoxunarkeðjunnar, ásamt umframálagi aldehýða frá umbrotum ífosfamíðs, hlutfall NAD og NADH. Það skerðir hreinsun aldehýða og myndun glúkósa. Metýlenblátt enduroxar NADH í NAD og endurheimtir þannig hluta jafnvægisins. Sami flutningur milli oxunar- og afoxunarferla liggur að baki flestum öðrum tilgátum um áhrif þess á frumur. Það er gagnlegt að skilja almenna meginreglu rafeindaflutnings metýlenblás óháð þessari tilteknu klínísku notkun.

Í þriðja lagi hamlar metýlenblátt amínoxídasaensímum sem myndu annars umbreyta klóretýlamíni í klórasetaldehýð. Það er umbrotsefni með bein eituráhrif á taugakerfi og nýru sem finnst óbundið í blóðvökva sjúklinga á ífosfamíði. Minna klórasetaldehýð þýðir minni skaða af völdum þess, meðal annars minni truflun á oxun fitusýra sem hefur verið sýnd í einangruðum hvatberum.

Verkunarhátturinn er trúverðugur og óvenju ítarlega útskýrður. Trúverðugleiki er ekki sönnun, en hann skýrir hvers vegna krabbameinslæknar tóku fyrstu tilfellin alvarlega.

Lýsingar á bráðameðferð: skjótur bati, en enginn samanburður

Tilfellið sem oftast er vitnað til er enn lýsing frá 1995 á 68 ára konu með leghálskrabbamein sem varð rugluð og óróleg eftir að hafa fengið 5 g af ífosfamíði á fermetra á 24 klukkustundum. Tölvusneiðmynd hennar var eðlileg og heilalínuritið sýndi útbreidda hægingu. Hún fékk 50 mg af metýlenbláu í bláæð á fimm mínútum og var lýst sem vakandi og skýrri innan tíu mínútna. Tíu mínútur eru mun skemmri tími en náttúrulegur sjúkdómsgangur gefur til kynna, og þess vegna hafði þetta eina tilfelli svo mikið vægi.

Síðari tilfellaraðir eru síður dramatískar. Í afturskyggnri rannsókn á 52 sjúklingum á ífosfamíði fengu 12 heilakvilla af stigi 2 eða alvarlegri. Átta þeirra fengu 50 mg af metýlenbláu í bláæð sex sinnum á dag. Fjórir náðu fullum bata innan 24 klukkustunda, þar af einn með alvarleg einkenni innan um það bil klukkustundar, tveir til viðbótar innan 48 klukkustunda og tveir innan 72 klukkustunda. En allir fjórir sjúklingarnir sem fengu enga meðferð náðu einnig bata innan 48 klukkustunda, eins og höfundarnir sjálfir greindu frá. Í röð 15 barnatilfella kom fram sýnilegur ávinningur hjá aðeins einu af fimm börnum sem fengu meðferð. Tvö tilfelli hjá fullorðnum, sem birt voru árið 2018 og meðhöndluð með 50 mg á fjögurra klukkustunda fresti, fóru ekki að batna fyrr en eftir 12 til 16 klukkustundir. Sjúklingarnir náðu fyrra ástandi eftir tvo til þrjá daga, sem var óaðgreinanlegt frá tímaramma bata með stuðningsmeðferð.

Í heimildayfirferð frá 2020 voru taldir 38 sjúklingar í birtum lýsingum sem höfðu fengið metýlenblátt, og um þremur fjórðu þeirra var lýst sem sjúklingum sem svöruðu meðferð vel. Sú tala hljómar traustvekjandi þar til haft er í huga að skjótur bati er gjarnan skráður í greinum en hægur bati oft ekki. Birtingarskekkja lætur söfn sjúkratilfellalýsinga líta betur út en raunveruleikinn gefur tilefni til.

Gagnatafla: aðgreinum rannsóknarsniðin

Taflan hér að neðan er kjarninn í þessari yfirferð. Sjúkratilfellalýsingar geta aðeins gefið vísbendingar; tilfellaraðir án samanburðarhóps geta aðeins lýst; og engar slembiraðaðar rannsóknir á virkni liggja fyrir varðandi þessa spurningu.

Stig rannsóknargagna	Rannsókn	Rannsóknarsnið og sjúklingar	Meðferðaráætlun með metýlenbláu	Niðurstöður
Sjúkratilfellalýsing	Kupfer o.fl., Lancet 1994	Fyrsta meðferðartilfellið ásamt einu tilfelli fyrirbyggjandi notkunar; lífefnafræðilegar niðurstöður sýndu mynstur sem líktist glútarsýrumigu	Meðferð 50 mg IV; fyrirbyggjandi gjöf um munn	Greint frá skjótum bata; engin endurkoma hjá öðrum sjúklingnum við endurtekna gjöf ífosfamíðs
Sjúkratilfellalýsing	Zulian o.fl., N Engl J Med 1995	68 ára kona, leghálskrabbamein, rugl eftir ífosfamíð 5 g/m2 á 24 h	50 mg IV á 5 min, 1 prósents lausn	Vakandi og skýr innan 10 min
Tilfellaröð, afturskyggn með samanburði við ómeðhöndlaða	Pelgrims o.fl., Br J Cancer 2000	52 sjúklingar á ífosfamíði; 12 með heilakvilla af stigi 2 eða alvarlegri; 8 meðhöndlaðir, 4 ekki	Meðferð 50 mg IV sex sinnum á dag; fyrirbyggjandi gjöf 50 mg fjórum sinnum á dag hjá 3 sjúklingum	Meðhöndlaðir: 4 af 8 náðu bata innan 24 h, allir innan 72 h. Ómeðhöndlaðir: allir 4 náðu bata innan 48 h
Tilfellaröð	Turner o.fl., Clin Oncol 2003	4 bráð tilfelli, 2 fengu síðar fyrirbyggjandi meðferð	Oft 50 mg um munn þrisvar á dag	Greint frá verulegum bata innan 24 h; vægari sjúkdómsgangur við endurtekna gjöf ífosfamíðs með fyrirbyggjandi meðferð
Tilfellaröð hjá börnum	Dufour o.fl., Arch Pediatr 2006	15 heilakvillatilfelli hjá börnum	Meðferð 50 mg IV á 4 h fresti; fyrirbyggjandi gjöf á 6 h fresti	Ávinningur talinn til staðar hjá 1 af 5 sem fengu meðferð; engin endurkoma í 2 af 2 tilfellum fyrirbyggjandi notkunar
Lyfjahvarfarannsókn, enginn samanburður á virkni	Aeschlimann o.fl., Drug Metab Dispos 1998	9 sjúklingar með lungnakrabbamein á ífosfamíði, mesna og etópósíði	50 mg um munn þrisvar á dag frá kvöldinu fyrir krabbameinslyfjameðferð	Þoldist; engin veruleg breyting á virkjun ífosfamíðs; vernd gegn taugaeituráhrifum haldið fram án samanburðarhóps
Afturskyggn rannsókn með áherslu á fyrirbyggjandi notkun	Sweiss o.fl., Drug Safety 2008	19 sjúklingar á háskammtameðferð með ífosfamíði; 8 með heilakvilla; 5 fengu ífosfamíð aftur ásamt fyrirbyggjandi meðferð	Fyrirbyggjandi metýlenblátt, mismunandi meðferðaráætlanir	Allir 5 sem fengu fyrirbyggjandi meðferð við endurtekna gjöf ífosfamíðs fengu heilakvilla aftur
Afturskyggnn samanburður meðferðarlota	Richards o.fl., J Oncol Pharm Pract 2011	166 lotur með fyrirbyggjandi metýlenbláu, þíamíni eða albúmíni bornar saman við lotur án slíkrar meðferðar	Mismunandi fyrirbyggjandi meðferðir	Heilakvilli í 21.1 prósenti lota með fyrirbyggjandi meðferð á móti 8.4 prósentum án hennar; líkleg bjögun vegna meðferðarábendingar
Afturskyggn tilfellaröð	Tilfellaröð barna og ungra fullorðinna við MD Anderson, 2025	24 sjúklingar með heilakvilla; 20 fengu metýlenblátt	Oftast 50 mg IV á 6 h fresti, miðgildi 5 skammtar	19 af 20 náðu bata á 24 til 120 h án samanburðar við ómeðhöndlaða; endurkoma hjá 3 af 5 sem fengu fyrirbyggjandi meðferð við endurtekna gjöf ífosfamíðs

Þegar niðurstöðudálkurinn er lesinn niður sést samræmt mynstur: fyrst dramatískar frásagnir af einstökum tilfellum, síðan sífellt hægari bati og blandaðri niðurstöður eftir því sem úrtök stækka og samanburður kemur til. Þetta er einkennandi fyrir inngrip sem hefur í raun hófleg áhrif, ef nokkur.

Gögn um fyrirbyggjandi notkun standast ekki skoðun

Fullyrðingin um fyrirbyggjandi áhrif þarf sérstakt mat því hún hefur áhrif á raunverulegar lyfjaávísanir. Eftir fyrstu reynsluna í Bern, þar sem ífosfamíð var gefið um munn ásamt 50 mg þrisvar á dag og engin taugaeituráhrif komu fram, prófuðu nokkrar stofnanir fyrirbyggjandi metýlenblátt við endurtekna gjöf ífosfamíðs. Niðurstöðurnar eru ósamræmdar. Sumir sjúklingar sem fengu ífosfamíð aftur fengu vægari köst eða engin. Í öðrum tilfellaröðum fengu allir heilakvilla við endurtekna gjöf þrátt fyrir fyrirbyggjandi meðferð. Í einum afturskyggnum samanburði var heilakvilli algengari í lotum með fyrirbyggjandi meðferð en í lotum án hennar, nær örugglega vegna þess að sjúklingar í mestri áhættu voru valdir til fyrirbyggjandi meðferðar.

Höfundar klínískra leiðbeininga hafa tekið eftir þessu. Sameiginlegar leiðbeiningar evrópskra félaga á sviði krabbameinslækninga og taugalækninga um taugaeituráhrif komust að þeirri niðurstöðu að samanburðarrannsóknir vantaði og að ekki væri hægt að mæla með metýlenbláu til fyrirbyggjandi notkunar eða meðferðar á grundvelli núverandi gagna. Lyfjaupplýsingar og sumir meðferðarferlar stofnana taka mildari afstöðu og segja að íhuga megi notkun þess við miðlungsalvarlegum eða alvarlegum heilakvilla. Báðar afstöður byggjast á sömu gögnum; munurinn felst aðeins í því hversu mikið vægi einstakar tilfellalýsingar fá þegar enginn betri kostur er til staðar.

Sérfræðisamhengi sem aðrir en krabbameinslæknar ættu að þekkja

Þrjú hagnýt atriði móta hverja ákvörðun við sjúkrabeðið. Í fyrsta lagi er þessi notkun metýlenblás utan samþykktra ábendinga. Það er gefið í bláæð á sjúkrahúsi, yfirleitt 50 mg á fjögurra til átta klukkustunda fresti þar til einkenni ganga til baka. Það er ekki heimaráð og þessi grein er ekki skammtaleiðbeining.

Í öðru lagi er metýlenblátt mónóamínoxídasa A-hemill með viðvörun í ramma um serótónínheilkenni þegar það er gefið með serótónínvirkum þunglyndislyfjum og ákveðnum ópíóíðum. Greint hefur verið frá serótónínheilkenni sérstaklega við meðferð heilakvilla af völdum ífosfamíðs. Það er einnig frábending við skorti á glúkósa-6-fosfatdehýdrógenasa vegna hættu á blóðlýsu. Öryggi og milliverkanir og víðari spurningin um hvort notkun metýlenblás sé örugg fyrir tiltekinn sjúkling verða að vera hluti af ákvörðuninni áður en nokkurt hettuglas með bláa efninu er opnað.

Í þriðja lagi er grunnmeðferðin áfram sú að stöðva ífosfamíðgjöf, tryggja vökvun, leiðrétta blóðsölt og endurskoða samhliða lyfjagjöf, auk þess að útiloka aðrar orsakir rugls. Þar sem metýlenblátt er notað bætist það við þessa grunnmeðferð en kemur ekki í stað hennar. Að læra hvernig á að lesa rannsókn á metýlenbláu hjálpar hér: spyrja þarf hvort samanburðarhópur hafi verið til staðar, hvernig alvarleiki heilakvillans hafi verið metinn, hvað annað hafi breyst á sama tíma og hvort batatíminn sé frábrugðinn þekktum náttúrulegum sjúkdómsgangi upp á einn til þrjá daga.

Niðurstaða

Notkun metýlenblás við heilakvilla af völdum ífosfamíðs byggist á samhangandi skýringu á verkunarhætti í hvatberum, örfáum frásögnum af skjótum og sannarlega eftirtektarverðum bata eftir bráðameðferð og stærra safni tilfellaraða þar sem meðhöndlaðir og ómeðhöndlaðir sjúklingar ná bata á svipuðum tíma. Sumir krabbameinslæknar telja það skynsamlegan kost sem bráðameðferð við alvarlegum eða langvinnum heilakvilla, í ljósi þess að aðra kosti skortir. Gögnin styðja ekki venjubundna fyrirbyggjandi notkun. Allir sem standa frammi fyrir þessari spurningu, hvort sem það eru sjúklingar, aðstandendur eða heilbrigðisstarfsfólk, ættu að líta á hana sem sérfræðimat á sjúkrahúsi þar sem hvert tilfelli er metið sérstaklega, og túlka skjótan bata sem grundvöll tilgátu en ekki sönnun.