Metýlenblátt við nítrat- og nítríteitrun í stórum dýrum

Hjörð er sett á dúrruakur sem hefur orðið fyrir þurrkaálagi síðdegis. Um kvöldið dragast nokkrar kýr aftur úr, anda hratt og eru með dökkar slímhúðir og brúnt blóð við blóðtöku úr bláæð. Hestar á næsta beitilandi virðast óáreittir. Munurinn er ekki tilviljun. Hann ræðst af því hvar nítrat breytist í nítrít, og sá staður ákvarðar bæði greininguna og áætlunina um móteitursmeðferð.

Meginatriðið er einfalt: nítrat er að mestu leyti forefni, nítrít er eiturefnið og metýlenblátt fyrir nautgripi sem hafa orðið fyrir nítratútsetningu vinnur gegn áhrifum nítríts á hemóglóbín. Allt annað í þessari grein byggist á þessum þremur skrefum.

Nítrat breytist í nítrít inni í dýrinu

Nítrat í fóðri er sjálft veikt oxunarefni. Örverur í vömbinni afoxa það í tveimur skrefum, fyrst úr nítrati í nítrít og síðan úr nítríti í ammoníak. Þegar mikið magn nítrats berst í einu gengur fyrra skrefið hraðar en hið síðara. Nítrít safnast upp, berst í blóðið og oxar járnið í hemóglóbíni úr tvígildu ástandi, sem gerir súrefnisflutning mögulegan, í þrígilt ástand. Afurðin er methemóglóbín, sem getur ekki flutt súrefni.

Í yfirliti MSD Veterinary Manual um nítrat- og nítríteitrun er áætlað að nítrít sé um tíu sinnum eitraðra en nítrat og sömu atburðarás er lýst. Algengar uppsprettur eru fóðurjurtir sem safna nítrati, svo sem hafrar, hirsi, rýgresi, maís, sólblóm og dúrrutegundir, auk illgresis á borð við amarant, hélunjóla, kochia og Johnson-gras, inntaka áburðar og tjarnir eða grunnir brunnar sem hafa mengast af afrennsli. Þurrkar, mikil köfnunarefnisáburðargjöf og stöðvaður vöxtur eftir skýjað eða svalt veður auka nítratmagn í fóðri.

Hlutfall methemóglóbíns endurspeglar alvarleikann aðeins lauslega, en tengslin hjálpa við forgangsmat. MSD tengir fyrstu einkenni, svo sem hraðtakt, slappleika, skjálfta og hreyfiglöp, við um 30 til 40 prósent methemóglóbín, áberandi mæði með brúnum eða blámuðum slímhúðum við meira en um 50 prósent og banvæna útkomu oft við 80 prósent eða meira. Súkkulaðibrúnt blóð sem helst brúnt í snertingu við loft er einkennandi en ekki sértækt fyrir ástandið, og methemóglóbín breytist nógu hratt aftur til baka til að sýni sem tekin eru seint vanmeti hámarkið. Til staðfestingar kýs MSD nítratmælingu í blóðvökva fyrir dauða og í augnvökva eftir dauða, ásamt greiningu á fóðri og vatni. Gildi yfir um 20 ppm nítrati eða 0.5 ppm nítríti í viðeigandi lífsýnum benda almennt til óhóflegrar útsetningar.

Hvernig metýlenblátt afléttir hindruninni

Við eðlilegar aðstæður er mest af methemóglóbíni afoxað aftur með NADH- og cýtókróm b5-redúktasakerfinu. Metýlenblátt virkjar aðra leið sem hefur yfirleitt lítið vægi. NADPH í frumum, sem myndast í pentósafosfatferlinu, flytur rafeindir í gegnum NADPH-háðan redúktasa til metýlenblás og umbreytir því í leúkómetýlenblátt, sem afoxar síðan þrígilt járn aftur í tvígilt járn í hemóglóbíni. Yfirlit StatPearls um verkunarháttinn lýsir þessu hlutverki sem rafeindabera.

Sama efnafræði skýrir meginástæðuna til varúðar. Metýlenblátt er oxunar- og afoxunarlyf, ekki hreint andoxunarefni. Í háum styrk verkar það sjálft sem oxunarefni, myndar methemóglóbín að nýju og skaðar rauð blóðkorn. Því ætti slök svörun að verða dýralækninum tilefni til að endurmeta greininguna, áframhaldandi frásog úr vömb og ástand rauðra blóðkorna, fremur en að endurtaka einfaldlega gjöf með stærra magni. Almennri nálgun á sjúkrahúsum, þar á meðal greiningu með samoxunarmælingu og gjöf með inndælingu undir eftirliti, er lýst í metýlenblátt við methemóglóbínemíu.

Samanburður á tegundum og útsetningu

Þessi tafla er hjálpartæki við ákvarðanatöku. Hver röð sameinar útsetningarleið, umbreytingarstað og það sem metýlenblátt getur og getur ekki gert.

Jórturdýr: nautgripir, sauðfé og geitur

Nautgripir verða oftast fyrir eitruninni og leiðbeiningar í landbúnaði telja þá almennt næmasta búfjárhópinn. Sauðfé og geitur eru greinilega næm en eru oft sögð verða fyrir heldur minni áhrifum, hugsanlega vegna þess að þau vinna hraðar úr nítratálagi. Líta ætti á þessa röðun sem gagnlega vísbendingu, ekki staðfesta lífefnafræðilega reglu.

Fósturmissir og andvana fæðingar verðskulda sérstaka athygli. Kýr sem lifa af langvarandi, alvarlega methemóglóbínemíu geta látið fóstri eða borið dauðum kálfum um 5 til 14 dögum síðar, sem samræmist súrefnisskorti hjá fóstri. Eðlilegur kálfur næsta morgun sannar ekki að útsetningin hafi verið væg og fósturlát viku síðar sannar ekki að önnur útsetning hafi átt sér stað.

Birtir skammtar metýlenblás fyrir nautgripi eru ekki samhljóða vegna þess að þeir byggjast á ólíkum tegundum gagna. Núverandi umfjöllun MSD tilgreinir hæga gjöf í bláæð á 4 til 15 mg/kg eða meira úr 1 til 2 prósent lausn, þar sem skammtur og endurtekin gjöf ráðast af alvarleika og áframhaldandi frásogi, og tekur skýrt fram að aðeins jórturdýr þoli hærra magnið með öruggum hætti. Samhliða þessu viðmiði eru smærri tilraunir og vettvangsskýrslur: eldri tilraun á kúm sýndi að 1 mg/kg dugði við þær aðstæður, lyfjafræðirannsókn á sauðfé mat 15 mg/kg í bláæð, tilraunir á geitum prófuðu 1 til 4 mg/kg þar sem hóparnir sem fengu 4 mg/kg komu best út, og vettvangsskýrslur lýsa bata við um 4 mg/kg ásamt óvenjulegu tilviki hjá kú með um 20 mg/kg. Rannsóknin frá 1984 á afdrifum lyfsins í sauðfé er gott dæmi um þennan flokk gagna: hún styður mat á þoli, ekki samþykktar notkunarleiðbeiningar.

Við ákvarðanir dýralækna um metýlenblátt við methemóglóbínemíu í sauðfé er hagnýta niðurstaðan sú að engin ein tala nær yfir öll tilvik. Áframhaldandi myndun nítríts í vömb þýðir að dýr sem er að jafna sig getur versnað aftur þegar meira nítrít frásogast. Þess vegna tengir MSD endurtekna gjöf við áframhaldandi útsetningu fremur en fasta áætlun. Stuðningsmeðferð fer fram samhliða: meðhöndlun með lágmarksálagi til að takmarka súrefnisþörf, fjarlæging grunsamlegs fóðurs og vatns, öruggt fóður í staðinn og athygli á blóðflæði til vefja. Metýlenblátt sem gefið er utan meltingarvegar ertir staðbundið, svo öruggur æðaaðgangur og hæg gjöf í bláæð skipta máli, og búast má við litun vefja, þvags og skynjara. Takmarkanir á litarefnum og úða í dýralækningum setja víðari tegundatakmarkanir í samhengi.

Hestar eru sérstakt tilvik

Hestar gerja trefjar í aftari hluta meltingarvegarins fremur en í vömb. Örverur í botnristli geta afoxað nítrat, en umbreytingin er mun minni en hjá nautgripum, svo fullorðnir hestar eru almennt síður næmir fyrir nítrati í fóðri. Nítrít sem þegar hefur myndast fer fram hjá þessari vörn og er áfram hættulegt.

Forsendur móteitursmeðferðar breytast einnig. Í sígildri samanburðarrannsókn á stjórnun methemóglóbíns í rauðum blóðkornum jók metýlenblátt afoxun í frumum manna en ekki hesta (rannsókn á rauðum blóðkornum hesta). Eiturefnafræðirit um hesta lýsa einnig metýlenbláu sjálfu sem orsök oxunartengds blóðrofs með Heinz-kornum og sérvitringsfrumum og vara við notkun þess við oxunartengd ástand, svo sem eitrun af völdum rauðs hlyns. Hvorugt atriðið sannar að lyfið geti aldrei hjálpað einstökum hesti, en saman útiloka þau þá algengu villu að aðlaga meðferðaráætlun fyrir nautgripi eingöngu að þyngd. Hestur með grun um methemóglóbínemíu af völdum nítríts þarf eigin greiningu, auðkenningu oxunarefnis og áhættumat, ekki skammtatöflu fyrir jórturdýr.

Gæludýr og fiskabúrstegundir sýna hvers vegna þyngdaraðlögun bregst

Kettir undirstrika varnaðarorðin. Hemóglóbín katta er óvenju viðkvæmt fyrir oxunartengdri afmyndun og mikil eða endurtekin útsetning fyrir metýlenbláu veldur Heinz-kornum og blóðrofi í stað bata. Hundar eru síður viðkvæmir en kettir en eru samt taldir meðal næmra tegunda í samanburðarrannsóknum. Útsetning gæludýra fyrir oxunarefnum er einnig annars eðlis, því lyf, efni og einstök inntökutilvik eru algengari en nítrat úr beit.

Hjá fiskum er fyrirkomulagið allt annað. Nítrít berst inn um tálknin, svo fyrsta úrræðið er vatnsefnafræði, sérstaklega samkeppni klóríðs og fjarlæging nítríts, áður en gripið er til lyfja. Metýlenblátt fyrir fiska er skammtað sem styrkur í baði þar sem taka þarf tillit til tegundar, tímalengdar, hitastigs og áhrifa á lífsíu. Þessu kerfi er lýst í baðmeðferð og meðferð fiskabúrs með metýlenbláu. Ekki er hægt að umbreyta baðstyrk í mg á lítra í mg á kg í bláæð fyrir kálf og ekki er hægt að þynna meðferðaráætlun fyrir kálf niður í fiskabúr.

Dýr til matvælaframleiðslu kalla einnig á ákvörðun um reglur

Engar hefðbundnar, FDA-samþykktar notkunarleiðbeiningar eru til fyrir metýlenblátt sem móteitur handa nautgripum, sauðfé eða geitum. FDA skráir metýlenblátt fyrir þessar tegundir sem tilnefnt hráefni til lyfjagerðar fyrir móteitur handa dýrum til matvælaframleiðslu, sem nú er til skoðunar (síða FDA um lyfjagerð). Það er staða í afgreiðsluröð, ekki samþykki og ekki biðtími fyrir nýtingu afurða.

Í Bandaríkjunum fer notkunin því fram á ábyrgð dýralæknis samkvæmt ákvæðum um notkun utan samþykktra notkunarleiðbeininga. Animal Medicinal Drug Use Clarification Act krefst gilds sambands milli dýralæknis, viðskiptavinar og dýrs og, fyrir dýr til matvælaframleiðslu, vísindalega studds lengri biðtíma ásamt auðkenningu og varúðarráðstöfunum vegna lyfjaleifa. Í nýlegri rannsókn á lyfjaleifum í átta heilbrigðum nautgripum sem fengu 6 mg/kg af sérblönduðu metýlenbláu í bláæð voru reiknaðir biðtímar byggðir á rannsókninni 5 dagar fyrir mjólk og 6 dagar fyrir kjöt (rannsókn á lyfjahvörfum og biðtíma í nautgripum). Þessar tölur eiga við um þá tilteknu rannsóknarhönnun. Þær eru ekki FDA-samþykktur biðtími og núgildandi ráðleggingar um lyfjaleifar í meðhöndluðu dýri ættu að koma frá meðhöndlandi dýralækni og úrræðum á borð við FARAD.

Evrópskar reglur eru strangari hvað varðar efnin sjálf. Lyfjafræðilega virk efni fyrir tegundir sem nýttar eru til matvælaframleiðslu þurfa almennt skráningu hámarksgildis lyfjaleifa eða sambærilega flokkun samkvæmt regluverki ESB um lyfjaleifar (leiðbeiningar EMA um lyfjaleifar), og í mati ESB hefur metýlenblátt verið til umfjöllunar meðal efna sem ekki eru skráð til notkunar í dýrum til matvælaframleiðslu. Lýsa ætti því sem efni sem hefur ekki heimild til venjubundinnar notkunar í dýrum til matvælaframleiðslu innan ESB, fremur en að búa til sérstakan bannflokk. Hestar sem geta farið inn í matvælakeðjuna þurfa sömu athugun áður en lyfið er notað samkvæmt ákvæðum lyfjakaskaðans.

Stutt ákvörðunarferli fyrir meðhöndlandi dýralækni

Staðfestið methemóglóbínemíu og leitið samtímis að oxunarefninu: brúnt blóð ásamt litabreytingum í slímhúðum, hraðtakti og mæði bendir til hennar, en nítratmælingar í blóðvökva eða augnvökva og rannsóknir á fóðri og vatni benda á uppsprettuna. Stöðvið útsetninguna fyrst, því metýlenblátt sem gefið er meðan frásog úr vömb heldur áfram meðhöndlar einkennin á meðan vömbin heldur áfram að framleiða orsökina. Veljið tegundaramma áður en magnið er ákveðið: ekki má nota viðmiðunarbil metýlenblás fyrir jórturdýr á hesta, kettir krefjast mestrar varúðar vegna oxunaráhrifa og fiskar þurfa leiðréttingu vatnsgæða með nálgun baðmeðferðar sem lýst er í notkun og takmörkunum í fiskeldi. Gefið hægt í bláæð með öruggum æðaaðgangi, fylgist með bakslagi og blóðrofi og ákveðið skriflega stöðu mjólkur og kjöts samkvæmt staðbundnum reglum um lyfjaleifar áður en dýrið fer aftur inn í matvælakeðjuna.