Vasoplegia dan syok septik metilen biru: tinjauan bukti uji klinis

Seorang pasien keluar dari ruang operasi setelah operasi jantung dengan curah jantung normal dan tekanan darah yang tidak dapat dipertahankan. Di tempat tidur lain, seorang pasien dengan infeksi berat membutuhkan dosis norepinefrin yang semakin besar untuk menjaga tekanan di atas target. Kedua kasus melibatkan pembuluh darah yang kehilangan tonusnya, dan keduanya telah mendorong dokter perawatan intensif untuk mencoba metilen biru. Artikel ini meninjau apa yang sebenarnya diuji oleh uji klinis dan apa yang mereka temukan.

Dua perbedaan mengatur seluruh pembahasan di bawah ini. Pertama, vasoplegia setelah operasi jantung dan syok septik adalah penyakit yang berbeda dengan desain uji yang berbeda, sehingga masing-masing memiliki bagian tersendiri. Kedua, membutuhkan lebih sedikit vasopresor tidak sama dengan lebih sering bertahan hidup. Sebagian besar uji mengukur hal pertama; hampir tidak ada yang cukup besar untuk menjawab hal kedua.

Mengapa metilen biru dapat meningkatkan tonus vaskular

Arteri menyempit dan melebar saat otot polosnya berkontraksi dan relaksasi, dan diameter tersebut menentukan sebagian besar resistensi vaskular sistemik. Salah satu sinyal relaksasi berjalan dari oksida nitrat melalui guanilat siklase larut menuju GMP siklik, yang mendorong relaksasi. Metilen biru mengganggu jalur ini, sehingga dapat melawan vasodilatasi berat pada syok. Farmakologinya lebih luas daripada satu penghambatan sederhana: dalam penelitian eksperimental mengenai sintesis oksida nitrat dan relaksasi pembuluh darah, metilen biru bekerja pada lebih dari satu titik dalam rantai pensinyalan. Penelitian tersebut menjelaskan mekanisme yang masuk akal. Penelitian tersebut tidak dapat memprediksi respons tekanan darah setiap pasien.

Semua uji di bawah ini menggunakan metilen biru intravena di rumah sakit, sebagai tambahan terhadap perawatan intensif standar. Tidak ada yang menguji produk oral yang dikonsumsi di rumah.

Vasoplegia setelah operasi jantung

Vasoplegia di sini berarti penurunan tonus vaskular yang berat setelah bypass kardiopulmoner: tekanan rendah dan resistensi rendah meskipun curah jantung tetap terjaga. Bukti acak untuk mengobati vasoplegia yang sudah terjadi terutama berasal dari satu uji kecil. Dua uji tambahan menguji metilen biru sebelum atau selama operasi untuk mencegah vasoplegia, yang merupakan pertanyaan klinis yang berbeda.

Dalam uji acak Levin dan kolega terhadap vasoplegia pascaoperasi yang sudah terjadi, 56 pasien dibagi untuk menerima 1,5 mg/kg yang diinfuskan selama satu jam atau plasebo. Vasoplegia teratasi dengan cepat pada kelompok perlakuan, sementara 8 dari 28 pasien plasebo tetap mengalami vasoplegia setelah lebih dari 48 jam, dan kematian adalah 0 dari 28 dibandingkan 6 dari 28. Hasil pembalikan syok tersebut mencolok, tetapi 56 pasien tidak dapat menetapkan efek terhadap kelangsungan hidup, dan perbedaan mortalitas tersebut terlalu rapuh untuk digeneralisasikan.

Uji pencegahan menunjukkan hasil yang beragam. Dalam studi Ozal dan kolega pada pasien bypass koroner berisiko tinggi, infus sebelum operasi menurunkan vasoplegia dari 13 dari 50 menjadi 0 dari 50. Maslow dan kolega menemukan efek intraoperatif yang lebih singkat selama bypass, sementara Cho dan kolega menemukan hampir tidak ada keuntungan hemodinamik atau vasopresor. Pencegahan pada pasien bedah terpilih dan penyelamatan vasoplegia yang sudah terjadi harus dibaca sebagai klaim terpisah dengan bukti yang terpisah.

Syok septik

Syok septik menggabungkan infeksi dengan kegagalan sirkulasi yang menetap setelah pemberian cairan, sehingga norepinefrin menjadi dasar terapi dan uji klinis menilai apakah metilen biru memperpendek paparan katekolamin. Sinyalnya lebih konsisten dibandingkan pada operasi, tetapi tetap heterogen, dan berkaitan dengan pengurangan penggunaan vasopresor, bukan kelangsungan hidup.

Uji modern terbesar adalah studi acak Ibarra-Estrada dan kolega tahun 2023 mengenai metilen biru tambahan dini, di mana 91 orang dewasa yang dianalisis menerima infus enam jam setiap hari selama tiga dosis atau plasebo yang sesuai, selain norepinefrin, hidrokortison, dan vasopresin bila diperlukan. Waktu median hingga penghentian vasopresor adalah 69 jam dibandingkan 94 jam, sementara mortalitas dan durasi ventilasi serupa. Uji sebelumnya lebih kecil: uji pendahuluan Kirov dan kolega pada 20 pasien menunjukkan penurunan katekolamin besar dengan bolus 2 mg/kg yang diikuti infus bertahap, dan Memis dan kolega menemukan tekanan arteri rata-rata pascainfus yang lebih tinggi (85 dibandingkan 74 mmHg) tanpa titik akhir penghematan vasopresor. Sebaliknya, uji terkontrol plasebo pada 72 pasien oleh Dong dan kolega menemukan tidak ada keuntungan bermakna pada norepinefrin atau tekanan, dan satu perbandingan menemukan vasopresin lebih unggul daripada metilen biru sebagai vasopresor kedua pada 12 dan 24 jam. Penelitian penentuan dosis oleh Juffermans dan kolega menunjukkan tekanan dan resistensi meningkat seiring dosis, dengan gangguan perfusi splanknikus sebagai perhatian pada 7 mg/kg.

Tabel uji klinis

IV berarti intravena. NE berarti norepinefrin. MAP berarti tekanan arteri rata-rata. SVR berarti resistensi vaskular sistemik. Setiap baris adalah paparan studi, bukan rekomendasi pengobatan.

Trial and setting	Regimen	Vasopressor outcome	Hemodynamic outcome	Mortality	Adverse events
Levin 2004: vasoplegia yang sudah terjadi setelah operasi jantung, 28 dibandingkan 28	1.5 mg/kg IV selama 1 jam	Vasoplegia hilang pada semua pasien yang diberi perlakuan dalam 6 jam; 8 dari 28 kontrol terdampak setelah lebih dari 48 jam	Pemulihan MAP dan SVR cepat pada kelompok perlakuan	0 dari 28 dibandingkan 6 dari 28; terlalu kecil untuk menetapkan efek terhadap kelangsungan hidup	Tidak ada sinyal toksisitas utama yang dilaporkan pada regimen ini
Ozal 2005: pencegahan pada 100 pasien bypass berisiko tinggi, 50 dibandingkan 50	Larutan 1 persen diinfuskan mulai 1 jam sebelum operasi	Vasoplegia 0 dari 50 dibandingkan 13 dari 50; pencegahan, bukan penyelamatan	Tekanan intraoperatif lebih tinggi pada kelompok perlakuan	Bukan uji mortalitas	Tidak ada sinyal toksisitas utama yang dilaporkan
Cho: metilen biru profilaksis pada operasi jantung	Infus perioperatif	Tidak ada perbedaan vasopresor yang signifikan	MAP dan SVR tidak berbeda signifikan	Bukan uji mortalitas	Tidak ada angka kejadian merugikan khusus yang dilaporkan
Kirov 2001: uji pendahuluan syok septik, 10 dibandingkan 10	Bolus 2 mg/kg lalu infus bertahap hingga total 5,75 mg/kg	NE berkurang hingga 87 persen; epinefrin turun 81 persen; dopamin turun 40 persen	MAP secara signifikan lebih tinggi pada 6 dan 24 jam	Kematian 28 hari 5 dari 10 dibandingkan 7 dari 10; bukan uji mortalitas	Urin biru dan perubahan warna kulit; tidak ada sinyal toksisitas organ utama
Memis 2002: sepsis berat, 15 dibandingkan 15	0,5 mg/kg per jam selama 6 jam	Tidak ada titik akhir penghematan kuantitatif	MAP pascainfus 85 dibandingkan 74 mmHg	Tidak memiliki kekuatan untuk mortalitas	Tidak ada sinyal toksisitas utama yang dilaporkan
Ibarra-Estrada 2023: syok septik, 91 dianalisis	Infus enam jam setiap hari selama tiga dosis	Waktu median tanpa vasopresor 69 dibandingkan 94 jam	Tekanan dikelola sesuai target pada kedua kelompok	Mortalitas serupa antar kelompok	Urin biru atau hijau umum; defisiensi G6PD dan penggunaan SSRI baru-baru ini merupakan kriteria pengecualian
Dong 2025: syok septik dengan ventilasi, 36 dibandingkan 36	2 mg/kg selama 15 menit ditambah 1 mg/kg selama 12 jam	Perbedaan NE mendekati nol; tidak ada perbedaan waktu tanpa vasopresor	Perbedaan MAP minus 1,2 mmHg, tidak signifikan; aliran mikrovaskular membaik	Kematian 28 hari 9 dari 36 dibandingkan 15 dari 36, tidak signifikan	Urin biru atau hijau pada semua pasien yang diberi perlakuan; tidak ada sinyal hati, ginjal, atau oksigenasi

Apakah semua ini menunjukkan lebih sedikit kematian?

Analisis gabungan telah menunjukkan hasil yang lebih menguntungkan dibandingkan uji individual, tetapi perkiraan tersebut melemah setelah diteliti lebih lanjut. Sebuah sintesis tahun 2024 dari enam uji syok septik menemukan rasio risiko mortalitas jangka pendek sebesar 0,66, namun efek tersebut kehilangan signifikansi ketika uji dengan risiko bias tinggi dikeluarkan. Sintesis RCT terbaru saja, yang mencakup sembilan uji dan 535 pasien, menemukan odds ratio mortalitas 28 hingga 30 hari sebesar 0,73 dengan interval kepercayaan dari 0,40 hingga 1,36, yang tidak signifikan, dan analisis trial sequential memperkirakan bahwa 1.773 pasien diperlukan dibandingkan beberapa ratus pasien yang tersedia. Ringkasan yang tepat adalah bahwa manfaat terhadap kelangsungan hidup belum terbukti, bukan bahwa manfaat tersebut telah terbantahkan.

Catatan keamanan dari bukti rumah sakit

Efek umum dalam uji adalah urin biru atau hijau dan perubahan warna kulit, dengan peningkatan methemoglobin yang ringan. Risiko serius berasal dari informasi produk intravena berlisensi, bukan dari jumlah kejadian dalam uji: sindrom serotonin ketika dikombinasikan dengan obat serotonergik atau opioid, kontraindikasi pada defisiensi G6PD karena risiko hemolisis, pembacaan oksimeter nadi yang secara keliru rendah selama dan segera setelah infus, serta hipertensi sebagai reaksi merugikan yang dilaporkan. Beberapa uji modern mengecualikan pasien dengan defisiensi G6PD atau paparan obat serotonergik baru-baru ini, sehingga tabel keamanan yang bersih tersebut tidak mengukur risiko pada kelompok tersebut. Bukti ini juga perlu dibaca bersama tinjauan umum penggunaan klinis dan penilaian keamanan; pembaca yang belum memahami desain uji dapat memulai dengan panduan membaca penelitian metilen biru.

Vasoplegia dan syok septik mungkin masih memerlukan tinjauan mendalam terpisah jika bukti bertambah, tetapi literatur saat ini sesuai dengan satu tinjauan perawatan kritis: efek vasokonstriktor dan pengurangan penggunaan vasopresor yang nyata, paling jelas pada vasoplegia yang sudah terjadi dan syok septik dini, tanpa peningkatan kelangsungan hidup yang terbukti dan dengan batasan keamanan yang mengecualikan beberapa kelompok pasien. Siapa pun yang menghadapi kondisi ini sudah berada dalam perawatan intensif, dan metilen biru dalam konteks ini merupakan keputusan ICU yang dibuat oleh tim perawatan, bukan pengobatan rumahan yang disimpulkan dari infus rumah sakit.