Metilénkék tartós végbéltáji viszketés esetén: bizonyítékok és korlátok

Képzeljünk el egy beteget, aki hónapok óta próbálkozik védőkrémekkel, gombaellenes szerekkel, szteroidkenőcsökkel és a higiénés szokásai megváltoztatásával, de a végbéltáji viszketés továbbra is minden éjjel jelentkezik. Egy kolorektális sebész felveti, hogy kék festékanyagot fecskendezzenek a végbélnyílás körüli bőrbe. A legtöbb olvasó egy nyugtató folyadékra gondol, amely bevonja a bőrt, mintha egy újabb helyi krémet juttatnának be tűvel. A szóban forgó eljárás azonban más elven működik. Az irhában található apró érzőideg-végződéseket károsítja, hogy megszakítsa a viszketés–vakarás körét; a mögötte álló bizonyítékot pedig néhány kontrollcsoport nélküli sebészeti esetsorozat szolgáltatja, egyenetlen utánkövetéssel.

Ez a cikk ezt a szakirodalmat tekinti át. Bemutatja, miből áll a szakorvosi eljárás, mit kell kizárni, mielőtt a viszketést idiopátiásnak nevezik, mit közöl két meghatározó tanulmány, és hol hiányosak a bizonyítékok. A vegyület hátteréhez lásd, hogyan hat a metilénkék sejtszinten, valamint az engedélyezett és vizsgálat alatt álló orvosi felhasználások tágabb listáját.

Eljárás, nem krém

A metilénkék intradermális, azaz bőrbe, vagy közvetlenül a bőr alá adott injekciója a kezelésre nem reagáló, idiopátiás végbéltáji viszketés esetén invazív, egészségügyi szakember által végzett eljárás. A közzétett protokollok szerint hígított metilénkéket juttatnak az érintett végbélnyílás körüli bőr irhájába, steril körülmények között, rendszerint helyi érzéstelenítéssel vagy regionális idegblokáddal, hason fekvő betegnél. A tervezett hatásmechanizmus a felszíni érzőideg-végződések kémiai roncsolása. Az American Society of Colon and Rectal Surgeons az érintett bőrbe és a bőr alá adott injekciót ismerteti, és figyelmeztet arra, hogy a felszínhez túl közeli beadás bőrkárosodást vagy fekélyesedést okozhat.

Három különbségtétel fontos. Először is, a bőrfelszínre helyileg felvitt metilénkék nem az a beavatkozás, amelyet ezek a vizsgálatok értékeltek, és nincs összehasonlítható bizonyíték arra, hogy helyettesíthetné az intradermális eljárást. Másodszor, a közzétett protokollokból nem lehet következtetni az öninjekciózásra. A biztonság szempontjából döntő változó a beadási mélység szabályozása: a túl felszínes beadás fekélyesedéssel és szövetelhalással, a túl mély beadás vagy a nem steril technika tályoggal és anatómiai sérüléssel járhat. Harmadszor, az Egyesült Államokban forgalmazott metilénkék-injekció engedélyezett javallata a szerzett methemoglobinémia intravénás kezelése, ezért a végbélnyílás körüli intradermális alkalmazás az engedélyezett javallaton kívüli, úgynevezett off-label használat. A szerotonerg gyógyszereket szedő olvasóknak érdemes áttekinteniük a szerotonin-szindrómára és a gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozó figyelmeztetéseket is, amelyekről alább részletesebben szó lesz.

Először diagnózis: a legtöbb viszketésnek van oka

A pruritus ani, vagyis a végbéltáji viszketés tünetet jelöl, nem egyetlen betegséget. Az irányelvek a másodlagos okokat anorektális, bőrgyógyászati, fertőzéses, szisztémás, irritatív és pszichogén csoportokba sorolják, és kórelőzmény-felvételt, anoszkópiával kiegészített anorektális vizsgálatot, valamint célzott vizsgálatokat javasolnak, mielőtt az idiopátiás megjelölést alkalmaznák. Az Olasz Kolorektális Sebészeti Társaság gyakorlati ajánlásai ismertetik ezt a kivizsgálást, beleértve a leletek alapján kiválasztott törlet- vagy kaparékmintavételt, laborvizsgálatokat, epicutan teszteket és biopsziát.

A kizárandó gyakori okok közé tartozik az aranyér, a végbélrepedés, a sipoly, a bőrfüggelékek, a székletszivárgás vagy -inkontinencia, az előesés és a szemölcsök, továbbá a szappanok, törlőkendők, illatanyagok és helyi készítmények okozta kontakt dermatitisz, valamint a nedvesség és az észrevétlen székletszennyeződés. Hasonló tüneteket okozó bőrbetegség lehet a pikkelysömör, a lichen sclerosus és a lichen simplex chronicus. A fertőzéses okok közé tartozik a Candida, a dermatofitonok, a cérnagiliszta, a rühesség és a nemi úton terjedő fertőzések. Szisztémás társulások lehetnek a cukorbetegség, a kolesztatikus májbetegség, a krónikus vesebetegség és a pajzsmirigybetegségek. A tartós, atípusos vagy kifekélyesedett elváltozások biopsziát indokolnak az anális intraepiteliális neoplázia vagy az extramammáris Paget-kór kizárására. Injekciós kezelés csak annál a nagyon kis betegcsoportnál merül fel, amelynél a kivizsgálás és a konzervatív kezelés ellenére is tartós, erős tünetek állnak fenn; ezt az álláspontot képviseli az ASCRS betegtájékoztatója is.

Mit talált a 2023-as metaanalízis?

A legátfogóbb összegzés Jia és munkatársai 2023-as, egykarú metaanalízise, amely 7 vizsgálat és 225 beteg adatait egyesítette. Egy injekció után a tünetek megszűnésének aránya 76.1 százalék volt (95 százalékos konfidenciaintervallum: 64.9–87.3), ami a második injekció után 85.4 százalékra emelkedett. A közölt remissziós arány egy évnél 75.3 százalék, három évnél 77.3 százalék volt, majd öt évnél 24.0 százalékra csökkent.

Ezeket a számokat körültekintően kell értelmezni. Az összesített vizsgálatok 1979 és 2019 közötti, kontrollcsoport nélküli esetsorozatok voltak, eltérő technikákkal, koncentrációkkal és végpontokkal, és a statisztikai heterogenitás magas volt. A hosszú távú százalékos értékek nem egyetlen, öt éven át követett betegcsoportból származnak. Az egyes időpontokhoz különböző kis vizsgálatok szolgáltattak adatokat, ezért az ötéves adat bizonytalan. Jellemző szövődmény volt az átmeneti, tetoválásszerű kék elszíneződés és a végbélnyílás körüli zsibbadás; a közölt események között cellulitisz, vérömleny, átmeneti székletszivárgás, vizeletretenció, felszínes tályog és elhúzódó érzészavar is szerepelt. Fontos, hogy Eusebio és munkatársai korábbi, bőrelhalást leíró esetsorozata (1990) nem szerepelt a hét összesített vizsgálat között, így a metaanalízis megnyugtató biztonságossági megfogalmazásai nem jelentik azt, hogy szövetelhalás soha nem fordult elő. A metilénkék biztonságossági profilját összefoglaló cikkünk tágabb összefüggésbe helyezi ezeket az eseményeket.

Mit talált a legnagyobb önálló vizsgálat?

A legnagyobb önálló vizsgálat Kim és munkatársai 2019-es retrospektív elemzése egy prospektív adatbázisról. A végbéltáji viszketéssel jelentkező 362 beteg közül 259 állapota javult konzervatív kezelés mellett, így 103 súlyos, kezelésre nem reagáló tünetekkel élő beteget kezeltek intradermális injekcióval. A protokoll szerint 5 mL 1 százalékos metilénkék-törzsoldatot kevertek 15 mL 1 százalékos lidokainnal, így 20 mL, hozzávetőleg 0.25 százalékos végső koncentrációjú injekciós keveréket kaptak, amelyet nyeregblokk-érzéstelenítés mellett adtak be. A törzsoldat és a végső koncentráció közötti különbség az egész szakirodalomban visszatérő kérdés: az 1 százalékot említő cikkek gyakran a törzsoldatot írják le, nem a ténylegesen befecskendezett hígított keveréket.

Hat hétnél a követett 96 beteg közül 87 (90.6 százalék) állapotát minősítették javultnak. Nyolc beteg később ismételt injekciót kapott, közülük ötnél jelentkezett javulás. Három évnél a hosszú távú értékeléshez rendelkezésre álló 62 beteg közül 53 (85.5 százalék) állapota javult, és a kezdetben reagáló 53 beteg közül 4-nél (7.5 százalék) jelentkezett kiújulás. Az utánkövetésből való kiesés korlátozza ezen adatok értelmezését: az eredeti 103 betegből csak 62 szolgáltatott hároméves adatokat. A tetoválásszerű kék elszíneződés hat hétnél 96 betegből 84-nél (87.5 százalék) még fennállt; általában körülbelül négy hétre apró pontszerű területekre halványult. Vérömleny 62 betegből 6-nál (9.7 százalék) fordult elő, és magától megszűnt. A szerzők betegcsoportjukban nem számoltak be székletszivárgásról, cellulitiszről, szövetelhalásról vagy tályogról.

A vizsgálatok minőségét és az utánkövetést bemutató táblázat

Az alábbi táblázat az áttekintés központi hivatkozási alapja. A csillaggal jelölt koncentrációk a végső keverék becsült koncentrációi, mivel több cikk csak a törzsoldat töménységét közölte.

A sorokból kirajzolódó mintázat következetes. A korai válaszarány rendszerint magas, a kiújulási becslések viszont erősen függnek attól, meddig figyelik meg a betegeket, és hányan maradnak az utánkövetésben. Samalavicius 100 százalékos korai tünetmegszűnésről, de végül 80 százalékos kiújulásról számolt be 47 hónapos medián utánkövetés mellett; Kim három évnél 8 százalék alatti kiújulási arányt közölt az utánkövetésben maradó reagálók körében. A kis minták, az ismételt injekciók, az eltérő végpontok és az utánkövetésből való kiesés miatt a közvetlen összehasonlítás nem megbízható.

Korlátok, amelyeket érdemes szem előtt tartani

Az eljárást nem támasztja alá randomizált vizsgálat. A fenti hatásossági becslések mindegyike kontrollcsoport nélküli esetsorozatokból vagy retrospektív kohorszvizsgálatból származik, ezért a placebohatás, az átlaghoz való visszatérés és az egyidejű higiénés intézkedések hatása nem választható el a kezelés hatásától. A protokollok eltérnek a beadás szöveti síkjában, a térfogatban, a koncentráció közlésében, az érzéstelenítő hozzákeverésében és a szteroidok alkalmazásában, így nincs egységesített dózis: a végső keverékek koncentrációját kell összehasonlítani, nem a törzsoldatok címkéit. A 6–103 beteget tartalmazó esetsorozatok nem tudják meghatározni a ritka események, például a túlérzékenységi vagy szisztémás reakciók gyakoriságát, és a legtöbb vizsgálatban a késői kiújulás utánkövetése hiányos.

A korábbi szövetelhalásos eseteket egyértelműen ki kell mondani. Az 1990-es Eusebio-esetsorozat 23 betege közül háromnál teljes bőrvastagságot érintő elhalás alakult ki, amely az elhalt szövet sebészi eltávolítását igényelte. A technika azóta a hígabb végső keverékek és a mély helyett intradermális beadás felé mozdult el, és a későbbi esetsorozatok enyhébb szövődményekről számolnak be, de ez a korábbi esemény a dokumentált tapasztalat része, és óvatosságra int az eljárás könnyelmű alkalmazásával szemben.

Elvileg a szisztémás gyógyszerfigyelmeztetések is érvényesek. A jelenlegi metilénkék-injekció alkalmazási előírása kiemelt, keretes figyelmeztetést tartalmaz a szerotonerg gyógyszerekkel és opioidokkal együtt alkalmazva esetleg halálos szerotonin-szindrómáról, felsorolja az anafilaxiáról szóló jelentéseket, és ellenjavallja az alkalmazást G6PD-hiány és súlyos tiazinfesték-túlérzékenység esetén. Ezek a figyelmeztetések főként a szisztémás intravénás alkalmazásból erednek, a végbélnyílás körüli injekció utáni szisztémás expozíciót pedig nem számszerűsítették megfelelően, ezért nem feltételezhető, hogy a figyelmeztetések lényegtelenek. Bármilyen metilénkékes eljárás előtt tájékoztassa a kezelőorvost az összes szedett antidepresszánsról és opioidról, valamint a G6PD-státuszáról.

Ki beszélheti meg az eljárást a kezelőorvosával?

Szűk körben jöhet szóba: olyan idiopátiás viszketés esetén, amely a másodlagos okok kivizsgálása és a konzervatív intézkedések sikertelensége után is fennáll, és olyan súlyos, hogy a tetoválásszerű elszíneződés, a zsibbadás, valamint a fertőzés vagy a széklet-visszatartási zavar kis kockázata elfogadható kompromisszumot jelent. Vigye magával a tünetek időbeli alakulását, a korábbi kezeléseket dátumokkal, a vizsgálati leleteket, köztük az anoszkópia és az esetleges biopszia eredményét, valamint a teljes gyógyszerlistáját. Hasznos kérdéseket gyűjtöttünk össze a metilénkékkel kapcsolatban a kezelőorvosnak feltehető kérdésekről szóló cikkünkben. Ne kérjen injekciót olyan szakembertől, aki kihagyja a diagnosztikai kivizsgálást, és soha ne próbálkozzon öninjekciózással.