Metilénkék és műtét utáni kogníció: humán vizsgálatok és állatkísérletes mechanizmusok

Az idősebb felnőttek néha kevésbé tisztán gondolkodnak egy nagy műtét után, mint előtte. A családtagok észreveszik. A klinikusok mérik. A kérdés az, hogy az altatás körüli időszakban adott metilénkék védi-e az agyat. Kétféle bizonyíték szól erről, és a kérdés különböző részeire adnak választ. Egy humán perioperatív vizsgálat arról számol be, mi történt a betegekkel. Egy idős egerekkel végzett modell azt veti fel, hogyan működhet a védelem az idegsejteken belül. Egyik sem helyettesíti a másikat.

Az első lépés két, gyakran összemosott kimenetel elkülönítése.

A delírium és a mért kognitív hanyatlás különböző fogalmak

A műtét utáni delírium a figyelem és a tudati éberség akut, ingadozó zavara. A beteg az egyik órában tiszta tudatú, a következőben zavart. A kórházak olyan, betegágy mellett alkalmazható eszközökkel szűrik, mint a 3D-CAM, rendszerint naponta többször, mert egyetlen ellenőrzés nem feltétlenül mutatja ki.

A műtét utáni kognitív diszfunkció más jelenség. A beteg saját műtét előtti kiindulási eredményeihez képest, formális tesztekkel mért teljesítménycsökkenést jelent a memória, a figyelem és a végrehajtó funkciók területén. A tesztelés napokkal vagy hetekkel később történik. A betegnél az egyik a másik nélkül is előfordulhat.

Ez a különbség azért fontos, mert a két kimenetelt eltérő eszközökkel, eltérő időpontokban és eltérő vizsgálók mérik. Ha egy vizsgálat mindkettőről beszámol, két külön állításként kell értelmezni őket. A vizsgálati szakirodalom ilyen körültekintő olvasásának hátterét a hogyan olvassuk a metilénkékkel kapcsolatos kutatásokat című cikk tárgyalja.

Mit vizsgált a humán kutatás?

A fő humán bizonyíték egy Huashan Kórházban végzett nyílt, randomizált vizsgálatból származik, amely 2021-ben jelent meg a Journal of Clinical Anesthesia folyóiratban. A vizsgálatba 248, 60 és 80 év közötti beteget vontak be, akik tervezett, nagy, nem szívsebészeti műtéten estek át. Az idegsebészeti beavatkozásokat kizárták; a műtétek között mellkasi, ortopédiai, urológiai és nagy hasi beavatkozások szerepeltek. A betegek fele 2 mg/kg metilénkéket kapott intravénásan, 50 mL-re hígítva, közvetlenül az altatás bevezetése után indított, 60 percen belül beadott infúzióban. A másik fele ugyanilyen ütemezés szerint 50 mL fiziológiás sóoldatot kapott.

Az elsődleges végpont a delírium volt. A vizsgálók a 3D-CAM segítségével naponta kétszer, legalább hatórás különbséggel végeztek szűrést a műtét utáni 1–5. napon vagy a hazabocsátásig, a pozitív szűrési eredményeket pedig a Memorial Delirium Assessment Scale segítségével jellemezték. Az ébredőszobában jelentkező zavartságot külön, ébredési delíriumként rögzítették. A másodlagos végpont a kogníció volt: formális tesztsorozatot végeztek a műtét előtti napon, majd ismét körülbelül a műtét utáni 7. napon. Hanyatlásnak azt tekintették, ha legalább két tesztben egy szórásnál nagyobb romlás következett be. Ez korai hanyatlás, amelyet ma általában késleltetett neurokognitív felépülésnek neveznek. Három hónap elteltével a kutatók telefonos szűrést, a TICS-m-et alkalmazták, de nem állt rendelkezésre műtét előtti TICS-m-kiindulási érték az összehasonlításhoz.

A korai eredmények a metilénkéknek kedveztek. Delírium a metilénkéket kapó 124 betegből 9-nél (7.3 százalék), a 124 kontrollbetegből pedig 30-nál (24.2 százalék) fordult elő; a korrigált esélyhányados 0.24 volt, 0.11 és 0.53 közötti 95 százalékos konfidenciaintervallummal. Korai kognitív hanyatlás 124 betegből 20-nál (16.1 százalék), illetve 122-ből 49-nél (40.2 százalék) jelentkezett. Az ébredőszobában tapasztalt ébredési delírium gyakorisága hasonló volt a két csoportban, nagyjából 18, illetve 23 százalék. Három hónap elteltével a telefonos pontszámok szinte azonosak voltak (a mediánok 34.5 és 34.0), statisztikailag kimutatható különbség nélkül.

E számok mellett a korlátokat is figyelembe kell venni. A vizsgálat kifejezetten nyílt volt. Az aneszteziológusok ismerték a csoportbesorolást, a metilénkék pedig három–öt napra kékeszöldre színezi a vizeletet, ami a betegek és a vizsgálók előtt is felfedheti a csoportot. A kutatást egyetlen központban végezték. A megfelelő kiindulási teszteléssel alátámasztott kognitív utánkövetés körülbelül egy hétig tartott; a három hónapos telefonos szűrés nem mutathatja ki a kiindulási állapothoz képest bekövetkezett változást, mert nincs kiindulási telefonos pontszám. A táblázatban közölt események, például a hányinger, a hányás és a szédülés hasonló gyakorisággal fordultak elő a két csoportban, és egyetlen betegnél sem jelentettek szerotonin-szindrómát vagy klinikailag jelentős hemolitikus anémiát. A láz gyakoribb volt metilénkék mellett (124-ből 16 eset, szemben a 124-ből 3 esettel). Májfunkciós eltérések mindkét vizsgálati karban előfordultak, és a májreszekciós esetekhez kapcsolódtak.

Mit tesz hozzá az idős egerekkel végzett modell?

Egy külön, 18 hónapos egerekkel végzett vizsgálat mechanisztikus, nem pedig klinikai kérdésre keres választ. Negyvenöt hím C57BL/6J egeret három, egyenként tizenöt egyedből álló csoportba osztottak: az első csak oxigént kapott, a második két órán át 3 százalékos szevofluránt, a harmadik pedig ugyanilyen szevoflurán-expozíció előtt két órával egyszeri, 5 mg/kg-os intraperitoneális metilénkék-injekciót. A tanulást és a memóriát Morris-féle vízi labirintussal tesztelték, a hippokampusz szövetében pedig a mitokondriumok alakját és a mitokondriális hasadást szabályozó fehérjéket vizsgálták.

A szevoflurán növelte a SENP3 proteáz szintjét, eltávolított egy kis módosító fehérjét (SUMO2/3) a hasadást szabályozó Drp1-ről, fragmentálta a mitokondriumokat, és rontotta a labirintustesztben nyújtott teljesítményt. A metilénkékkel végzett előkezelés e láncolat minden elemét visszafordította: csökkent a Drp1 deSUMOilációja és a fragmentáció, javultak a memóriapontszámok. A szerzők a Drp1 SUMOilációs állapotát olyan kapcsolóként mutatják be, amely összeköti az altatószer-expozíciót a mitokondriális és kognitív károsodással.

Ez konkrét, tesztelhető mechanisztikus útvonal, amely biológiai szempontból kevésbé meglepővé teszi a humán vizsgálatban észlelt jelzést. Ugyanakkor fontos figyelembe venni mindazt, amit a modell nem képvisel. Ezek idős, de egyébként egészséges egerek voltak, amelyek csak altatást kaptak, műtét és társbetegségek nélkül. A gyógyszert az expozíció előtt két órával a hasüregbe fecskendezték; ez az előkezelési elrendezés eltér az altatás bevezetése utáni klinikai infúziótól. Az egér hippokampuszában talált szöveti bizonyíték nem igazolja, hogy ugyanez az útvonal magyarázza a humán eredményt.

A két vizsgálat egymás mellett

Egy második, nagyobb vizsgálati protokoll pontosabb képet ad a kutatási terület irányáról. A nyilvántartásba vett NCT04529265 hasnyálmirigy-sebészeti vizsgálat 314, 55 és 80 év közötti beteg bevonását, a résztvevők és a kimeneteleket értékelő vizsgálók vakosítását, valamint két, összesen 3 mg/kg-os intraoperatív adag alkalmazását tervezte. Elsődleges végpontként a kórházi tartózkodás alatt jelentkező delíriumot, másodlagos végpontként a 7. napi kogníciót, a gyulladásos markereket és a hosszabb onkológiai utánkövetést jelölte meg. A nyilvántartás szerint a vizsgálat 2024 decemberében fejeződött be, eredményei pedig azóta, 2026-ban megjelentek a Journal of Clinical Anesthesia folyóiratban. Ezt a vakosított megismétlést érdemes figyelemmel kísérni, mielőtt a nyílt vizsgálat eredményét megalapozott állításnak tekintenénk.

A műtőben tapasztalt biztonságosság nem vihető át az otthoni használatra

A fenti kognitív eredmények mindegyike műtét alatti, felügyelt intravénás alkalmazásból származik. Ebben a környezetben aneszteziológusok, monitorok, újraélesztéshez szükséges gyógyszerek és a kölcsönhatást okozó gyógyszerekre irányuló szűrés állnak rendelkezésre. Mindez nem vihető át az otthoni, szájon át történő alkalmazásra.

Két konkrét veszélyre kell felhívni a figyelmet. A metilénkék gátolja a monoamin-oxidázt, ezért szerotonerg antidepresszánsokkal együtt alkalmazva szerotonin-szindrómát válthat ki; ezt a kockázatot az injekciós készítmény alkalmazási előírása kiemelt, keretes figyelmeztetésként tartalmazza. A kölcsönhatást okozó gyógyszereket a metilénkék gyógyszerkölcsönhatásai című cikk részletezi. G6PD-hiányos betegeknél fennáll a hemolízis kockázata. A vizelet és a bőr önmagában ártalmatlan kék elszíneződése egyben annak is az oka, hogy a jövőbeli vizsgálatokban nagyobb figyelmet kell fordítani a vakosításra, mint a nyílt vizsgálatban. A kezelés és beszerzés általános biztonsági elveit a metilénkék biztonságosságának alapjai című cikk foglalja össze.

Összegzés

Egy idősebb műtéti betegeken végzett nyílt vizsgálat lényegesen kevesebb delíriumról és kisebb korai, mért kognitív hanyatlásról számol be egyszeri, műtét közbeni intravénás adag után. Három hónap elteltével nem volt kognitív különbség, és a vakosítás gyengeségeit maguk a szerzők is ismertetik. Egy idős egereken alkalmazott altatási modell összefüggő mitokondriális magyarázatot kínál arra, hogyan alakulhat ki ilyen védelem. Ezeket két külön állításként kell kezelni: az egyik vakosított megismétlésre váró klinikai jelzés, a másik humán megerősítésre váró mechanizmus. Akik tágabb értelemben követik az öregedés során vizsgált memóriakimeneteleket, azok számára a metilénkék és a memória az öregedés során című cikk is érdekes lehet.